免疫球蛋白（Igs）是由B系淋巴细胞产生的抗体分子，在免疫反应中起着关键作用。在过去的几十年里，越来越多的证据表明，Igs也由非B细胞表达，包括上皮细胞、心肌细胞、髓细胞、生精细胞和神经元。

值得注意的是，许多上皮性肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌、卵巢癌、前列腺癌和膀胱癌，以及间叶性肿瘤和造血肿瘤，都具有高水平的IgG表达，可促进癌症的进展、转移和耐药性。了解癌源性IgG和B细胞源性Ig G之间的结构和功能差异对于开发新的癌症治疗药物具有很大的前景。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36989345/ 

近日，来自北京大学的邱晓彦团队在Cancer Res.杂志上发表了题为“A self-propagating c-Met-SOX2 axis drives cancer-derived IgG signaling that promotes lung cancer cell stemness”的文章，该研究揭示了促进癌症干细胞增殖的c-Met/SOX2/SIA-cIgG信号转导回路，从而确定了新的癌症治疗策略。

癌症细胞中IgG表达升高与恶性肿瘤恶化和临床预后不良有关。越来越多的证据表明，非常规唾液酸化修饰对癌源性IgG的功能至关重要，这表明需要更好地理解控制唾液酸化癌症IgG（SIA-cIgG）表达和功能的调控机制。

在这里，研究者进行了全基因组CRISPR激活筛选，并确定OCT4和SOX2是促进SIA-cIgG表达的关键因素。功能研究表明，SIA-cIgG通过激活c-Met/Akt/Erk信号轴来相互刺激SOX2，构成SIA-cIgG/c-Met/SOX2/SIA-cIgG信号的自传播回路。该信号回路在许多上皮性癌的干细胞样细胞中高度活跃，对体内外癌症干细胞的形成至关重要。值得注意的是，特异性识别SIA cIgG上Asn162唾液酸化相关表位的单克隆抗体RP215有效阻断了SIA cIgG驱动的信号环。此外，在患者衍生的异种移植模型中，RP215显著抑制了癌症细胞干和肿瘤生长。

CRISPR筛选确定SOX2和OCT4促进SIA-cIgG的表达  图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36989345/

综上所述，研究者发现SIA-cIgG介导一个正反馈回路，传播c-Met-SOX2信号并促进CSCs的干性。单克隆抗体RP215拮抗SIA-cIgG并干扰正反馈，RP215的人源化将为癌症的预防和治疗提供新的治疗工具。总之，该研究结果表明，SIA-cIgG/c-Met/SOX2/SIA-cIgG轴可能是上皮肿瘤治疗的新靶点。

参考文献

Xinmei Huang et al. A self-propagating c-Met-SOX2 axis drives cancer-derived IgG signaling that promotes lung cancer cell stemness. Cancer Res. 2023 Mar 29;CAN-22-2733. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-2733.

来源 | 健康界

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