衰老是机体生理功能的系统性退化，最终导致生命结束的生理和病理进程。它的发生发展与多种老年退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、糖尿病等密切相关。衰老是一个相当复杂的生物学过程，其调控机制尚不十分清楚。因此，探索衰老的遗传学机制，寻找干预措施来延缓衰老，减少衰老相关疾病的发生，是解决衰老及衰老相关疾病首要的科研目标。 2023年3月16日，厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授、 冷历歌副教授等在 PLOS Biology 期刊发表了题为： Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline 的研究论文。 该研究发现，下丘脑的 Menin 蛋白表达随衰老进程而逐渐下降，影响了机体的代谢稳态和D-丝氨酸的合成，进而导致衰老进程的加速和认知功能障碍。 该研究还发现， 在下丘脑回补Menin蛋白或在饮食中添加D-丝氨酸可以显著改善年老小鼠的衰老表型和认知障碍。

下丘脑是调控机体衰老最主要的脑区，在衰老过程中下丘脑存在微炎症，其由IKKβ/NF-κB介导激活，并进一步影响系统性衰老和衰老相关的认知功能障碍。 张杰 教授团队2018年发表在 Neuron 的文章中发现Menin能够通过抑制NF-κB-p65的转录活性，抑制炎症通路的激活。

在这篇新论文中，张杰教授团队首先筛选到小鼠下丘脑Menin在衰老中表达显著减低，Menin又在下丘脑VMH区有较高表达。 基于这些基础，研究团队猜想下丘脑中的Menin在对抗衰老中可能起到重要作用。因此，研究团队构建了下丘脑SF-1神经元的Menin特异性敲除小鼠 （ScKO） 。下丘脑SF-1神经元中敲除Menin会导致小鼠出现寿命的缩短、全身系统性衰老表型包括骨量、肌肉、尾筋弹性、皮肤厚度的减少，以及认知功能障碍。

同时，他们还使用了AAV辅助的下丘脑Menin敲降，同样发现小鼠产生了认知功能障碍表型，排除了其他腺体对本实验的影响。为了逆转小鼠的衰老表型，研究团队在20月龄的衰老小鼠下丘脑回补Menin，成功逆转了小鼠的全身系统性衰老表型和认知功能障碍。 

另一方面，研究团队发现下丘脑Menin的缺失影响了机体的代谢稳态，并通过表观遗传学调控作用，影响了D-丝氨酸合成路径中第一步限速酶PHGDH的转录，从而影响了D-丝氨酸的水平。而D-丝氨酸是NMDA受体的协同激动剂，对神经元突触可塑性和学习记忆等认知功能至关重要。大豆、鸡蛋、鱼和坚果等食物中富含D-丝氨酸。研究团队给予ScKO小鼠和年老小鼠饮食补充D-丝氨酸，显著改善了这两种小鼠的认知功能障碍。

基于上述试验结果，研究团队有了以下重要发现： 首次发现下丘脑中Menin表达的下降可能是衰老的驱动因素，导致机体出现系统性衰老表型和认知功能障碍。Menin可能是连接衰老的遗传、炎症和代谢因素的关键蛋白，还可以通过表观遗传学机制调控D-丝氨酸的生成，而进一步研究发现D-丝氨酸是一种潜在的治疗认知功能障碍的候选代谢物。 

张杰教授和冷历歌副教授为该论文通讯作者。同时，冷历歌副教授为本论文的第一作者。本研究工作得到国家重点研发计划项目、国家自然科学杰出青年基金、联合基金重点项目，衰老重大研究计划重点项目，厦门大学等的资助和支持。 

 张杰 教授、博导、国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金、教育部新世纪优秀人才等获得者。长期从事重大脑疾病比如老年痴呆（AD）、抑郁症等的致病机理和药物开发研究。至今以第一作者或通讯作者发表论文30余篇。近5年张杰教授以通讯作者在国际知名学术期刊（Nature Neuroscience、Neuron、Nature Metabolism、Biological Psychiatry、Cell Reports、Plos Biology、PNAS、JNS、JBC、Clinical Cancer Research等）发表多篇论文。 热忱欢迎优秀博士后加盟，同时欢迎优秀学子报考厦门大学医学院张杰教授课题组研究生。

来源 | 健康界

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