癌症是由异常的细胞增殖所引起，其是世界上最主要的公共卫生问题之一。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency”的研究报告中，来自北京大学等机构的科学家们通过研究发现，一种特殊的植物免疫蛋白或能通过减缓microRNA（miRNA）的缺陷来实现广谱的抗肿瘤反应，其或有望提供一种帮助抵御人类癌症的强大武器。

miRNA被认为与致癌过程密切相关，哺乳动物成熟的miRNA双链上存在一种2-nt 3'端终端过剩，其能被Argonaute（AGO）蛋白识别并装载从而形成RNA所诱导的沉默复合体（RISC），并能调节靶向基因的表达，实际上，全面性的miRNA的剂量减少被认为是诱发癌症的原因。

细胞周期的过度激活是癌细胞异常增殖的一个必要条件，然而让研究人员惊讶的是，很多miRNAs能直接靶向作用并抑制细胞周期基因从而控制细胞增殖。因此，通过修复肿瘤中缺陷的miRNA通路或许能作为一种新型的肿瘤疗法来抑制肿瘤细胞的增殖。

与miRNA不同的是，siRNA来源于不同的RNA依赖性的RNA聚合酶（RDR）所合成的双链RNA底物，植物中RDR1依赖性的siRNA是一种独特的核心分子免疫反应通路，尤其是能够参与抗病毒免疫反应。因此，研究人员旨在从动物和植物免疫系统的差异出发，在哺乳动物中开展基于植物RDR1的植物遗传工程操作，并研究其在转化医学领域的应用。

文章中，研究人员介绍了不能有效结合AGO2复合体的1-nt-shorter 3’末端的miRNA异构体或许会在人类原发性癌症和癌细胞系的不同样本中广泛积累。作为异位表达的植物免疫性蛋白，RDR1能通过其单核苷酸尾部来修饰AGO2的这些双链游离性的miRNA异构体，从而重新激活缺陷的miRNA通路，并能特异性地阻断实体瘤和白血病中的癌细胞周期。

研究人员发现，RDR1蛋白能通过靶向作用细胞周期来抑制癌细胞的增殖，研究人员将拟南芥（At）和水稻（Os）的RDR1基因分别克隆到由Dox所诱导的慢病毒载体中，同时他们验证了其在哺乳动物细胞中成功的异位表达。在分子水平上，基于RNA测序的基因富集分析结果（GSEA）表明，拟南芥和水稻中的RDR1能干预所有癌细胞系的细胞周期过程，同时还不会对非癌变的对照细胞产生明显的损伤效应。

研究人员认为，RDR1是一种外源性的肿瘤抑制子，其能特异性地靶向作用并干预癌细胞的细胞周期，同时还不会影响非癌变细胞，拟南芥和水稻中的RDR1对于癌细胞的增殖有着广谱且特殊的抑制特性，且并不会对非癌变细胞系产生损伤影响。

3’末端的短1-nt miRNA异构体在多种肿瘤中会广泛积累。研究者提出，植物中的RDR1能通过增加全面性的miRNA表达来抑制细胞周期和细胞增殖，从而就能通过敲除和AGO2-CLIP的miRNA通路的关键组分来恢复癌细胞中miRNA的缺陷。而通过对已经发表的miRNA测序数据及AGO2-IP的miRNA测序的系统性分析结果表明，异常的短1-nt双链miRNA异构体在癌细胞中进入AGO2或许并不是那么有效和稳定，所以这可能与不同肿瘤中miRNA剂量的减少有关。

此外，研究者还发现，RDR1能通过单核苷酸尾部来修复癌细胞中的miRNA异构体。通过进行体外生化实验，研究人员就能直接证明，rAtRDR1或能通过3’末端单核苷酸来修饰单链miRNA和携带1-nt或2-nt过剩的双链miRNA，但却并不能修饰携带平末端的双链miRNA。

研究者表示，具有核苷酸转移酶活性的RDR1或能通过单核苷酸修饰从AGO2中分离出的短1-nt双链miNA异构体，从而恢复其对AGO2的装载效率，最终修复癌症中有缺陷的miRNA通路。最后，RDR1就能抑制多种小鼠实体瘤和白血病的进展，研究人员在免疫缺陷和体内白血病的小鼠模型中验证了植物RDR1的抗肿瘤作用。最后，通过纳米囊泡包装和AAV装载的纯化RDR1蛋白就能分别在体外细胞和体内实体瘤水平上实现直接运输和对肿瘤的抑制。

图片来源：Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.04.030

综上，本文研究结果表明，研究人员首次发现了异常的3’端短链1-nt miRNA异构体会在多种人类原发性肿瘤中进行积累，从而就为在肿瘤发生过程中miRNA剂量的全面下降提供了一个新的研究视角。而利用RDR1，研究人员或许就能通过修复癌细胞中的miRNA缺陷来实现广谱的抗肿瘤反应，并能开发出一种新型策略来编辑和操控miRNA，从而使其能成为一种有效抵御癌症的强大武器。

来源 | 健康界

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