类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）的特点是滑膜的慢性炎症，最终导致关节破坏。表观遗传学改变，比如低水平的DNA甲基化，是RA状态发生恶化的因素之一。然而，这类改变的发生机制在很大程度上仍是未知的。

在一项新的研究中，来自日本爱媛大学和中国南开大学等研究机构的研究人员发现一种称为UHRF1的表观遗传调节因子在关节炎模型小鼠和RA患者的滑膜成纤维细胞（synovial fibroblast）中显著上调。

相关研究结果近期发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Epigenetic regulator UHRF1 orchestrates proinflammatory gene expression in rheumatoid arthritis in a suppressive manner”。

以前的研究已表明UHRF1是维持DNA甲基化的关键角色，尽管它在RA中的功能尚不清楚。为了了解UHRF1对关节炎的功能，这些作者培育出滑膜成纤维细胞特异性的UHRF1条件性敲除小鼠（cKO小鼠），并诱发它们出现实验性关节炎。这些cKO小鼠比同窝对照小鼠表现出更严重的关节炎致病事件。

接下来，为了揭示UHRF1在滑膜成纤维细胞中的功能，这些作者对从对照小鼠和cKO小鼠获得的滑膜成纤维细胞进行了RNA-seq和MBD-seq。转录组和甲基组的全基因组分析显示，几个细胞因子的表达在UHRF1缺乏的滑膜成纤维细胞中上调，同时伴随着DNA甲基化特征的减少。与此同时，UHRF1在滑膜中的表达与RA患者的多种致病事件呈负相关。这些数据表明，当UHRF1在滑膜成纤维细胞中的水平较低时，RA致病事件会加剧。

图片来自Journal of Clinical Investigation, 2022, doi:10.1172/JCI150533。

最后，这些作者评估了让UHRF1稳定化是否有助于改善关节炎致病事件。Ryuvidine被确定为稳定UHRF1蛋白的候选化合物，在关节炎模型小鼠中施用。结果显示在用Ryuvidine治疗后，关节炎致病事件得到了改善。此外，Ryuvidine还抑制了RA患者滑膜成纤维细胞衍生性的类器官的发育。

这项新的研究证实在RA患者的滑膜成纤维细胞中表达的UHRF1在抑制关节炎的多种致病事件中具有保护作用，表明靶向UHRF1可能是一种治疗RA的策略。

来源 | 健康界

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