2022年5月5日，《新英格兰医学杂志》 （NEJM） 在线发表中国科学院微生物研究所 高福  院士团队研发的 蛋白亚单位新冠疫苗 ZF2001   的国际多中心随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验结果。

ZF2001  以新冠病毒刺突蛋白 （S蛋白） 的串联重复二聚体 RBD 作为抗原，并以氢氧化铝作为佐剂生产，对冷链运输和存储的要求较低，利于在全球范围内供应。ZF2001 此前已在中国、乌兹别克斯坦、印度尼西亚和哥伦比亚获批上市或者紧急使用。 

该项试验在5个国家 （中国、乌兹别克斯坦、印度尼西亚、巴基斯坦和厄瓜多尔） 的32个临床中心共招募28904名试验参与者，共计28873名接种至少1剂ZF2001或安慰剂，其中25193名完成3剂接种。

在2020年12月至2021年12月试验期间，全球先后经历 Alpha、Beta、Delta 和 Kappa 等多种新冠病毒变异株引起的疫情，新发病例主要由 Delta 株引起，其预防有症状Covid-19的效力为75.7%  （95% CI，71.0~79.8） ，而预防重症至危重症的效力为87.6%  （95% CI，70.6~95.7） 。

该试验参与者主要为18至59岁成人，1839人 （6.4%） 年龄≥60岁，78.5%的参与者是亚裔，基线时13.2%的参与者罹患一种基础疾病。ZF2001组≥3级不良事件在2期和3期试验中都较为少见 （2.7% vs. 1.5%） ，与ZF2001明确相关的严重不良事件也很罕见 （未发生 vs. 2起） 。老年参与者 （≥60岁） 的不良事件和反应原性事件的发生率低于年轻参与者 （18至59岁） 。这些结果表明，使用铝佐剂的蛋白亚单位疫苗具有良好的安全性。

在同期配发的社论中，世界卫生组织战略咨询专家组 Covid-19 疫苗工作组组长 Hanna Nohynek 博士和协调员 Annelies Wilder-Smith 博士认为世界各国因人群结构  （种族、年龄等） 、临床实践、经济发展水平等不同而需要多种适应本国国情的疫苗，ZF2001的研发  “值得赞许”  。他们认为“不同疫苗平台可能更适合某些年龄组、某些亚人群 （例如免疫功能低下或有其他基础疾病的人群） 和孕妇”，且有利于“序贯接种不同疫苗，利用每种平台的优势”。Nohynek 和 Wilder-Smith 还呼吁各国加紧开发能够“减少轻度感染和病毒传播”的高效新疫苗，以“控制新一波疫情对健康和社会经济造成的后果”。

在每周 podcast 中，NEJM 主编 Eric Rubin 和责任编辑 Lindsey Baden 也表示了类似观点。

高福  为该3期试验论文通讯作者，中科院微生物研究所戴连攀、湖南省疾病预防控制中心高立冬、中国食品药品检定研究院英志芳、中国食品药品检定研究院李长贵、胡忠玉等为本文共同第一作者。

世界还需要新的Covid-19疫苗吗？

Does the World Still Need New Covid-19 Vaccines?

Nohynek H, Wilder-Smith A

DOI: 10.1056/NEJMe2204695

尽管2021年时全球出现了 Covid-19 疫苗短缺，但到2022年年中，疫苗供应将不再是限制疫苗公平接种的因素。截至2022年4月19日，全球已接种约115亿剂 Covid-19 疫苗。按照疫苗生产商通过COVAX （Covid-19Vaccines Global Access，Covid-19疫苗全球获取） 计划等承诺的速度扩大现有疫苗的生产能力之后，应该能达到世界卫生组织 （WHO） 提出的到2022年年中全球人口70%接种疫苗这一目标。那么，为什么我们还需要新的 Covid-19 疫苗呢？

目前已开发或正在开发中的 Covid-19 候选疫苗数量达到344种。其中31种疫苗产品已在获得各国监管机构附条件批准后或根据WHO紧急使用清单 （Emergency Use Listing） 大规模接种。至少5种不同的技术平台 （即mRNA、病毒载体、灭活全病毒、蛋白亚单位和质粒DNA方法） 已投入使用。数种灭活病毒疫苗和蛋白亚单位疫苗需要佐剂来增强免疫应答。

多种原因决定了我们需要开发一系列供全球使用的 Covid-19 疫苗，从而控制疫情。每种疫苗产品具有不同特征和优缺点，指导政策决策时必须考虑多种因素。不同国家和医疗机构以及不同亚人群和年龄组，可能受益于在不同平台上开发的不同疫苗产品。一个国家决定采购和引进新的 Covid-19 疫苗时，其评估结局并非只有3期试验中评价的效力和安全性。其他重要考虑因素还包括疫苗接种计划是否容易执行、疫苗在常规计划中使用时的效果、是否需要注射加强针及频率、成本、冷链物流方面的考虑、生产规模可否扩大、人群接受程度以及当地或地区生产范围。

因此，两种新疫苗的开发值得赞许， Karen Hager  等人和戴连攀等人分别在今日的《新英格兰医学杂志》 （NEJM） 发表了相关论文。两种 Covid-19 疫苗都是在新技术平台上生产：Hager等介绍了一种基于植物的冠状病毒样颗粒疫苗，戴连攀等介绍了一种基于受体结合结构域 （RBD） 二聚体的疫苗。两种疫苗的优点都是不需要极端的冷链储存条件，因此便于在初级保健机构和中低收入国家接种，尤为重要的是两种疫苗的3期试验都有中低收入国家参与。两项试验的时间段都涵盖了数种 SARS-CoV-2 变异株的流行期，但它们都在B.1.1.529 （Omicron） 变异株和亚变异株出现之前完成。

在 Hager 等人于阿根廷、巴西、加拿大、墨西哥、英国和美国开展的3期试验中，研究者评价了基于植物的重组疫苗 （包含原始SARS-CoV-2的融合前刺突糖蛋白和佐剂系统03 [AS03]） 2剂接种方案。该疫苗对聚合酶链反应确诊的有症状感染的预防效力为69.5% （95%置信区间[CI]，56.7~78.8） 。在事后分析中，该疫苗对中度至重症 Covid-19 的总体预防效力为78.8% （95% CI，55.8~90.8） ；在基线时血清反应阴性的参与者中，该疫苗对任何严重程度Covid-19的预防效力为74.0% （95% CI，62.1~82.5） 。值得关注的是，在发生突破性感染的疫苗接种者中，中位病毒载量是新发 Covid-19 的安慰剂接种者的百分之一以下。

在戴连攀等人于厄瓜多尔、印度尼西亚、乌兹别克斯坦和巴基斯坦 （效力和安全性评估） 以及中国 （仅安全性评估） 开展的3期试验中，研究者评估了基于 RBD 二聚体的 Covid-19 疫苗3剂接种方案。6个月随访期间，在接种第3剂至少7天后，该疫苗对 PCR 确诊的有症状 Covid-19 的预防效力为75.7% （95% CI，71.0~79.8） ，对重症至危重症 Covid-19 的预防效力为87.6% （95% CI，70.6~95.7） 。大多数新发病例出现在B.1.617.2 （Delta） 变异株为主要流行株的时间段。

两项试验纳入的大多是工作年龄的成人；因此，并无数据表明两种疫苗对老年人的效力，而老年人属于 WHO 优先接种路线图 （Prioritization Roadmap） 中最优先接种疫苗的人群。正如对目前已投入使用的疫苗所开展的效力试验，这两项试验未能估算疫苗对 Omicron 变异株的具体效力，也未能说明在老年人、孕妇和免疫功能低下者等亚人群中，疫苗防护力的持久性和安全性。疫苗上市后的监测工作至关重要，有助于我们监测随时间推移和针对病毒不同变异株，以及在各种亚人群和医疗机构中，疫苗的预防效果。WHO 已发布上市后疫苗效果研究的实施指南。上市后研究的结果将确定 Hager 等和戴连攀等描述的两种新疫苗是否真的会在 Covid-19 抗击手段中发挥更大作用。

疫情期间最早投入使用的数种 Covid-19 疫苗可能不是最佳的长期解决方案。下一代 Covid-19 疫苗需要具备更广泛的表位覆盖范围 （从而诱导产生对SARS-CoV-2的交叉免疫力） ，达到更长的防护力持续时间，并且易于及时更新，从而产生针对新变异株的防护力。我们应该保持机动性，在承认权衡取舍的基础上微调 Covid-19 疫苗的最佳应用方式，从而对全球公众健康产生最大影响。随着更多疫苗平台的出现，我们有可能改进关于疫苗选择的决策，因为不同疫苗平台可能更适合某些年龄组、某些亚人群 （例如免疫功能低下或有其他基础疾病的人群） 和孕妇。我们可能日益需要序贯接种不同疫苗，从而利用每种平台的优势。最后，现有疫苗对轻度感染和病毒传播的预防效果不佳，而且面对新出现的 Omicron 亚变异株，预防效果进一步下降。因此，为了减缓病毒传播并降低进一步变异株的出现速度，我们需要可高效减少轻度感染和病毒传播的新疫苗，即使全世界都在努力学习如何与SARS-CoV-2共存。

这些对于疫苗开发者和生产商而言是艰巨任务，但我们的使命仍然是开发出最佳工具，从而避免出现新的高关注变异株，并且控制新一波疫情对健康和社会经济造成的后果。非洲地区代表决定建立由六个 mRNA 技术中心组成的网络，这表明各国和各地区都在试图建设地方和区域能力，扩大自给自足，并且不仅涉及关键临床试验的规划和参与，还涉及疫苗的设计和生产，这样才能在面对疫情威胁时，更好地满足其人群的需求。这些技术中心需要采纳 mRNA 方法之外的其他技术。

成人接种基于 RBD 二聚体的 Covid-19 疫苗 ZF2001 的效力和安全性

Efficacy and Safety of the RBD-Dimer–Based Covid-19Vaccine ZF2001 in Adults

Dai L, Gao L, Tao L, et al., for the ZF2001 GlobalTrial Group

DOI: 10.1056/NEJMoa2202261

摘 要  

背景

ZF2001 疫苗包含 SARS-CoV-2 受体结合结构域二聚体和氢氧化铝佐剂；1期和2期临床试验已证明成人接种该疫苗安全、副作用可接受且具有免疫原性。

方法

我们开展了一项旨在研究 ZF2001 效力并确认其安全性的随机、双盲、安慰剂对照3期试验。该试验在乌兹别克斯坦、印度尼西亚、巴基斯坦和厄瓜多尔的31个临床中心进行；此外，中国的一个临床中心仅被纳入安全性分析。成人参与者 （年龄≥18岁） 以1:1的比例被随机分配接种3剂25μg 剂量 （间隔30天） ZF2001 疫苗或安慰剂。主要终点是接种第3剂至少7天之后，发生聚合酶链反应确诊的有症状 Covid-19。一项关键次要效力终点是接种第3剂至少7天之后，发生重症至危重症 Covid-19 （包括Covid-19相关死亡） 。

结果

从2020年12月12日至2021年12月15日，共计28,873名参与者接种了至少1剂 ZF2001 或安慰剂，并被纳入安全性分析；完成3剂接种方案的25,193名参与者被纳入在第二个数据截止日期2021年12月15日进行的最新主要疗效分析，这些参与者有约6个月的随访数据。在最新分析中，ZF2001 组12,625名参与者中的158名和安慰剂组12,568名参与者中的580名发生了主要终点，疫苗效力为75.7% （95%置信区间[CI]，71.0~79.8） 。ZF2001 组6名参与者和安慰剂组43名参与者发生了重症至危重症 Covid-19，疫苗效力为87.6% （95% CI，70.6~95.7） ；两组分别有2名和12名参与者发生 Covid-19 相关死亡，疫苗效力为86.5% （95% CI，38.9~98.5） ，两组的不良事件和严重不良事件发生率平衡，未发生与疫苗相关的死亡。大多数不良反应 （98.5%） 为1级或2级。

结论

在大规模成人队列中，在全程接种疫苗后至少6个月内，ZF2001 疫苗安全，并且可有效预防有症状以及重症至危重症Covid-19。 （由中国国家科技重大专项等资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04646590。）

论文链接 ：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2202261?query=featured_home

来源 | 健康界

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