来自柏林慈善健康研究所(BIH)的科学家们和来自英国的同事们发现了我们在进食后如何保持恒定血糖水平的线索。他们分析了来自不同研究的近5.5万名参与者的DNA，确定了10个基因组区域，其中包含负责调节餐后血糖水平的遗传变异。在进一步的实验中，他们能够展示这些基因变异如何影响细胞中的胰岛素抵抗。他们的研究结果发表在《自然遗传学》杂志上，可能会对我们如何治疗2型糖尿病产生影响。

患2型糖尿病的风险随着年龄和肥胖程度的增加而增加，但也与缺乏锻炼和遗传易感性有关。如果不及时治疗，2型糖尿病会导致神经和血管问题，从而导致眼睛和足部并发症，并增加心脏病发作和中风的风险。

在这种情况下起最重要作用的分子是胰岛素。2型糖尿病患者不能正确调节血糖水平。这要么是因为当血糖水平升高时，他们的胰腺不能产生足够的胰岛素，要么是因为他们的细胞对胰岛素的反应较弱，这种状态被称为“胰岛素抵抗”。

胰岛素在饭后作用于肌肉和脂肪组织

“大多数关于胰岛素抵抗的研究都是在最后一餐后几个小时观察禁食的受试者，”这项工作的领导者Claudia Langenberg教授说，她是波黑研究所计算医学小组的负责人，也是伦敦玛丽女王大学新成立的精确医疗大学研究所(PHURI)的主任。“在此期间，胰岛素主要作用于肝脏。但我们大部分时间不是在禁食，而是在餐后阶段，此时胰岛素会作用于我们的肌肉和脂肪组织。”尽管人们相信餐后或餐后胰岛素抵抗的分子机制在2型糖尿病的发展中起着重要作用，但对这一过程知之甚少。

剑桥大学 Sir Stephen O’Rahilly教授也参与了这项研究，他说:“我们知道，有些患有特殊罕见遗传疾病的人，胰岛素在禁食状态下完全正常工作，主要作用于肝脏，但在饭后就很差了，主要作用于肌肉和脂肪。目前尚不清楚的是，这类问题是否在更广泛的人群中更常见，以及它是否与患2型糖尿病的风险有关。”

对28个研究对象的DNA分析

为了阐明这些问题，国际团队使用了28项研究的基因数据，包括55,000多名参与者，寻找影响含糖饮料两小时后测量的胰岛素水平的关键基因变异。

科学家们发现了10个新的基因座——基因组的区域——与饮用含糖饮料后的胰岛素抵抗有关。在之前的研究中，这些区域中的8个已经引起了研究人员的注意，因为它们与2型糖尿病的高风险有关。

葡萄糖转运体将血糖带入细胞

其中一个新发现的位点位于一个名为GLUT4的基因中。这是脂肪和肌肉细胞细胞膜中的一种转运蛋白的基因，负责将血糖(葡萄糖)运送到细胞中。这个位点导致GLUT4在肌肉细胞中的活性降低。

进一步的实验观察了老鼠的脂肪细胞。在这里，科学家们关闭了10个新基因座中的单个基因，并观察了效果。“我们发现了14种不同的基因，它们都在葡萄糖运输中发挥作用，”Langenberg报告说。“它们会影响细胞表面葡萄糖转运体GLUT4的数量。到达细胞表面的GLUT4越少，细胞从血液中吸收葡萄糖的能力就越差。”有针对性的干预是可能的

Langenberg希望这一发现将为预防2型糖尿病开辟新的途径:“我们的工作表明，如何将大量受试者的动态代谢测试与遗传信息相结合，可以提供重要的医学见解。我们现在更好地了解了饭后血糖水平是如何调节的，这为有针对性的干预开辟了可能性。”

这项研究得到了惠康、医学研究委员会和国家健康与护理研究所的支持。

Genome-wide association study and functional characterization identifies candidate genes for insulin-stimulated glucose uptake

来源 | Nature Genetics

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