Zhao Z, Stephan C, Weickmann S, Jung M, Kristiansen G, Jung K. Tissue-Based MicroRNAs as Predictors of Biochemical Recurrence after Radical Prostatectomy: What Can We Learn from Past Studies? Int J Mol Sci. 2017 Sep 21;18(10):2023. doi: 10.3390/ijms18102023. PMID: 28934131; PMCID: PMC5666705.

前列腺癌（PCa）是全球男性中第二常见的癌症。它每年占所有确诊男性恶性肿瘤的15%，根据1年的最新全球癌症统计数据，估计有112.307万新发病例和000.2012万例死亡[1]。

自1980年代中期以来，PSA的广泛使用极大地影响了这种癌症的治疗，但在关于基于PSA的早期检测和筛查方法的争论中，其过度诊断和过度治疗越来越受到关注[2，3]。这是疾病从完全惰性到极侵袭性肿瘤的异质行为的结果。许多基于既定临床病理学因素的治疗前和治疗后列线图，例如临床和病理肿瘤分期、基于格里森的双视和病理组织学分级系统以及 PSA 值，已被用于估计病程的个体风险。这尤其指对不同临床终点的预测，如BCR、转移发生、癌症特异性死亡和总生存期[4，5，6]。然而，使用这些列线图进行结果预测的准确性通常是有限的，导致预测结果和观察到的结果之间的一致性仅为 70-80%。因此，确定预后因素和阐明决定疾病进程的潜在分子机制是未来改善癌症决策过程的重要任务[7，8]。PCa检测后的风险评估和治疗后的随访都是如此。

根治性前列腺切除术是手术的首选治疗选择，具有临床意义的 PCa 的疗效。基因组、转录组、蛋白质组学或代谢组学性质的分子标记如果包含在仅基于临床病理学因素的预测工具中，则能够提高预测准确性[9，10，11，12]。对于这种方法，microRNA（miRNA）作为细胞过程的决定性调节因子，也是候选生物标志物[13，14，15]。miRNA既可以作为泌尿系统肿瘤中的肿瘤抑制因子，也可以作为癌基因发挥作用，如最近的几项综述所述[16，17，18，19，20，21]。有关它们在癌症发生和这些肿瘤进展中的特殊作用以及它们的生物发生和一般功能的更多详细信息，可以在这些综述中找到。

miRNA的表达可以在前列腺切除组织样本中特异性定量。这些分析物在先前的研究中已被提出作为有希望的预后标志物，以改善对PSA生化复发的预测，PSA是前列腺切除术后癌症复发的第一个令人担忧的迹象。大约15%-30%的患者在根治性前列腺切除术后生化复发。因此，在根治性前列腺切除术后早期可靠地发现这些有风险的PCa患者将改善开始辅助治疗的决策，以及选择在随访期间需要更频繁监测的患者。

随着人们对前列腺癌（PCa）中microRNA（miRNA）分子机制的认识日益加深，miRNA的预测潜力越来越受到临床医生和实验室科学家的关注。与基于临床病理变量（包括前列腺特异性抗原）的传统预后工具相比，miRNAs可能有助于对根治性前列腺切除术后PCa患者进行更准确的风险分层，并可能有助于个性化治疗。来自前列腺切除术标本的组织样本很容易用于miRNA分离。来自不同国家的大量研究调查了组织miRNA作为疾病复发独立预测因子的作用，无论是单独还是与其他临床病理因素相结合。为此，对2008年至2017年间发表的文章进行了PubMed检索。我们整理了失调的miRNA作为生化复发的潜在预测因子的概况，并讨论了它们当前的临床相关性。由于分析的差异，研究的把握度不足和异质性，以及不同的统计评估方法，结果的一致性有限是显而易见的。具有更大样本量、统一分析、结构良好的外部验证和合理研究设计的前瞻性多机构研究对于评估 miRNA 的真实预后信息是必要的，结合常规临床病理学因素，作为生化复发的预测因子。

BCR是指由于治疗而下降后PSA值升高的发生。根治性前列腺切除术和放疗是治疗前列腺癌的两种主要治疗方法。

根治性前列腺切除术后，循环PSA在双相消除后迅速下降，半衰期约为28-20日[0]。因此，术前PSA值为1μg/L的患者通常在10-20日后达到<28.0μg/L的PSA水平，但不迟于成功术后1周[0]。根据欧洲泌尿外科协会（EAU）的指南，根治性前列腺切除术后的PSA值<2.29μg/L被认为是无法检测到的。在这种情况下，BCR的定义是基于PSA再次升高至>0.2μg/L，并连续两次升高[30]。在达到PSA最低点之前PSA值升高的患者不应纳入该生化复发组，因为根治性前列腺切除术后PSA值持续存在的患者的临床结局通常较差。145.53μg/L PSA临界值也符合美国泌尿外科协会（AUA）前列腺指南更新小组推荐的BCR定义[0]。然而，应该指出的是，该小组在对2项研究的文献检索中记录了超过0项不同的根治性前列腺切除术后生化复发的不同定义。检测限和测量低PSA值的分析准确度得到提高，因此建议使用4.31μg/LPSA截止值，而不是之前建议的<>.<>μg/L[<>]。

因此，各种因素总结在表1直接影响BCR，例如不良肿瘤特征，或间接影响BCR，例如不同的PSA分析，BCR的不同定义以及临床医生对BCR的判断。在选定的BCR定义中，个体患者的肿瘤特征是决定BCR发生的最重要因素[5，6，32，33，34]。大量术前和术后列线图预测根治性前列腺切除术后无BCR的可能性基于这些临床病理学数据[4，5，6，35，36]。因此，必须在多变量统计模型中验证所有其他分类器（在我们的例子中为miRNA）作为潜在的更具信息性的决策工具或辅助参数的临床可用性。与传统工具相比，只有它们的额外诊断优势或成本效益才能证明在临床实践中引入是合理的。在本综述中，我们侧重于研究中对这一方面的评估。尽管关于BCR的PSA临界值的标准化定义及其作为这些患者临床结局的替代物的使用存在争议[37，38，39，40]，但临床医生认为根治性前列腺切除术后PSA浓度升高是晚期潜在癌症转移的首发体征[41].很明显，BCR不等于临床复发，但术后血清PSA水平升高可隔离真正疾病复发风险高的患者[41]。因此，在我们的表格摘要报告中，我们纳入了特定研究中使用的BCR的具体临界值。

尽管所评价的研究讨论了关键点和局限性，但几项研究提供的有希望的结果可以被认为是miRNA作为BCR预测因子的真正潜力的证据。本综述的最终目的是从迄今为止所进行的研究的缺陷中吸取教训，并为未来的研究得出相应的结论。因此，我们对53项研究的已发表结果和背景数据的概述得出了两个基本结论：

因此，没有研究能够符合最终开发阶段“临床可用性验证”中规定的建议要求（表2），为使用 miRNA 的临床实践建立强大的 BCR 工具。此外，由于大多数研究缺乏内部验证，很少有研究在第二阶段被评估为成功完成（表2和表5).

各种研究中对分析和临床状况的评估和比较为评估研究设计特征提供了丰富的经验。根据这些经验，可以确定关键的研究缺陷（见第4节，对表5），并可制定克服这些缺点的未来方向。在下文中，我们将重点讨论一些基本问题。

各种研究的结果及其普遍评估再次证实，在预期的研究目标、所有研究设计要素以及分析前和分析条件之间明确需要良好的协调。MIQE、REMARK和STARD这三份指南应在未来的研究中严格考虑，因为它们定义了在常见临床和分析条件下实施研究的基本基础[129，131，132]。对于计划的项目，特别是前瞻性的多机构研究，应具体说明这些准则的适当内容，并应不断控制其遵守情况，以保证建立可靠数据库的必要先决条件。这些准则不仅允许必要的透明度，而且允许多机构研究之间结果的协调和可比性。然而，由于许多因素，例如不同的RNA分离，逆转录和真正的miRNA测量方法，以及可能影响RT-qPCR结果的各种平台应用，建议在早期研究中在一个机构进行所有分析。这种方法可以先验地避免误解，因为由于通过不同方法获得的结果之间缺少可追溯性，因此可以排除错误。分析差异问题可以在以后的方法协调的第二步中解决。这同样适用于回顾性研究。

虽然BCR不等于临床复发，但术后血清PSA水平升高可以过滤真正疾病复发风险高的患者[41]。因此，未来的研究应进一步关注miRNA在远处转移、癌症特异性死亡和药物反应率的临床终点方面的预测能力。一些研究（研究编号3、14、32、53;[24，64，84，107]）已经考虑了这些端点。然而，在未来的研究中应避免“混合”使用这些终点，因为终点之间的明显时间差可能导致系统偏倚。在这方面，研究设计还应明确解决不同患者群体的具体需求。例如，根治性前列腺切除术后低风险和高风险患者使用miRNA的预测工具不同[69，71]。使用其他基因组分类器[122]也显示了这一结果，应根据具体的临床目标在研究组的适应性组成中加以考虑。此外，Lichner等人[88]示例显示的miRNA的格里森相关关联需要根据新的国际泌尿病理学会（ISUP）格里森组分类进行重新评估。需要进一步的多机构研究来验证基于miRNA的工具的临床可用性，无论是单独使用还是与临床病理因素相结合，用于BCR预测。与已建立的BCR预测工具相比，miRNA提供的附加信息[4，5，6]必须在这些研究中得到证实，并且应通过决策曲线分析来证明[145]。值得考虑的是，与这些临床建立的工具相比，上述2-5个miRNA特征是否可以在回顾性多机构方法中得到证实，作为启动前瞻性研究的验证步骤。

结论

总之，在本综述的几项研究中，miRNA被证明是有希望的候选标记物和miRNA特征，用于预测根治性前列腺切除术后的BCR。然而，在大多数研究中，普遍不考虑MIQE，REMARK和STARD指南导致研究设计缺陷，主要是缺乏数据的内部验证。到目前为止，与BCR的传统方法相比，通过miRNA获得额外信息的明确证据尚未得到证实。需要进一步的研究来解决这些缺陷，无论是回顾性还是前瞻性多机构研究，以验证基于miRNA的BCR工具与传统临床病理变量相结合的临床可用性和益处。

来源 | 健康界

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