据世界卫生组织估计，2019年全球HBV感染者达到2.96亿，每年HBV新增感染人数约为150万。2019年因HBV相关疾病死亡人数约为82万，主要死亡原因为肝硬化和原发性肝癌。我国是HBV感染中高流行区域(5%~7.99%)[1]，全国约有7 000万HBsAg阳性者[2]。1992年HBsAg流行率为9.75%，2016年下降至6.1%。据估计，2020年中国HBV感染病例数和HBsAg阳性率约为7 883万例和5.33%[3]。虽然我国HBsAg流行率逐年下降，但由于感染HBV的人群基数大，我国HBV感染人数仍较高。以病毒性肝炎为主的老年肝病患者整体数量逐年升高。老年人群中，随着年龄的增加，骨质疏松的发生风险随之增加。据统计，我国60岁及以上老年人骨质疏松症的发病率为37.7%，骨质疏松症已经成为我国老年人群的重要健康问题[4]。

对于老年CHB患者的抗病毒治疗方案，我国2019版《慢性乙型肝炎防治指南》[5]推荐的一线用药为：恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(TAF)。在临床应用中TDF具有高效抗病毒效果，但血浆稳定性差，药物经肾脏代谢负担大，容易造成肾脏及骨骼损害。TAF推荐治疗用药剂量仅为TDF的十分之一，即可达到相同的抗病毒效果，且拥有更高的ALT复常率、更低的髋部及腰椎骨密度下降幅度和更小的eGFR下降幅度[6]。目前研究较少关注TAF对于60岁及以上CHB患者的疗效及安全性。本研究拟探讨TAF对于中国青岛60岁及以上CHB患者的治疗效果。

1、资料与方法

1.1、研究对象

收集2021年6月—2022年10月在青岛市市立医院、青岛大学附属医院、青岛市第六人民医院、青岛市城阳人民医院、青岛市即墨人民医院接受TAF抗病毒治疗的60岁及以上CHB患者共106例。按照患者意愿及纳排标准，完成入组患者50例，对受试者进行前瞻性随访观察。截止于2022年10月，对所有完成24周、48周随访的患者进行数据分析，共有36例患者完成24周随访，有18例患者完成48周随访。

受试者均为我国北方汉族人群，且无血缘关系，性别、年龄无明显差异。所有受试者均符合2019版《慢性乙型肝炎防治指南》[5]的诊断和治疗标准。

1.2、纳入与排除标准

1.2.1、纳入标准

(1) 年龄≥ 60岁。(2) 慢性HBV感染(肝活检证实的慢性HBV感染，或HBsAg阳性/HBV DNA阳性＞6个月)。(3) 经治及初治患者[初治定义为未经任何抗病毒治疗，或先前使用干扰素或聚乙二醇干扰素治疗的患者在筛选前至少24周结束；或先前使用任何核苷(酸)类药物治疗已在筛选前至少12周结束]。(4) 筛选前12个月内未接受苦参素、山豆根(肝炎灵注射液)或胸腺肽的抗病毒治疗。(5) 心电图正常(或如果异常，由研究者确定无临床意义)。

1.2.2、排除标准

(1) 实验室检查异常，包括①Hb＜100 g/L；②ALT或AST＞10×ULN；③TBil＞2.5×ULN；④Alb＜35 g/L；⑤国际标准化比值(INR)＞1.5；⑥AFP＞50 IU/mL；⑦促甲状腺激素(TSH)＜0.56 μIU/mL或者＞5.91 μIU/mL；⑧肌酐清除率(CLcr)＜15 mL/min(采用Cockcroft-Gault法)。(2)合并HCV、HDV或HIV感染。(3)肝细胞癌或临床肝功能失代偿。(4)患有任何非HBV引起的肝病。(5)研究人员认为其他可能导致ALT升高的疾病。(6)患有严重的心血管、肾脏、肺部或神经系统疾病。(7)患有甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退或桥本甲状腺炎未得到控制。(8)患有严重的骨病(例如骨软化症、慢性骨髓炎、成骨不全)或多发性骨折。(9)筛选前5年内存在恶性肿瘤，目前正在评估潜在恶性肿瘤的受试者。(10)对TAF过敏者。(11) 研究人员判定不合格。

1.3、研究方法

1.3.1、问卷调查

问卷调查表由青岛市市立医院的经过专业培训的研究生对所有受试者进行面对面的问卷调查，并由专业的研究调查人员进行密切的监督。问卷表内容主要包括：一般情况、既往史、目前药物使用情况、家族遗传史以及与健康密切相关的习惯等。一般情况主要包括：姓名、性别、年龄、身高、体质量等。既往病史主要包括：目前及既往治疗方案，是否患有如高血压病、糖尿病、冠心病等慢性疾病史。家族遗传史包括：是否患有遗传病及其种类。

1.3.2、药物治疗

采用TAF(吉利德) 25 mg /d的常用剂量对所有受试者进行抗病毒治疗。

1.3.3、资料收集

收集基线资料，包括姓名、性别、年龄、身高、体质量、BMI，是否患有高血压病、糖尿病、冠心病等慢性疾病史；收集基线期、48周病毒学指标包括高敏HBV DNA、HBsAg、HBeAg，生化学指标包括TBil、DBil、IBil、ALT、AST、ALP、GGT、总胆汁酸(TBA)、葡萄糖(GLu)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、估计肾小球滤过率(eGFR)、胱抑素C(Cys C)，尿蛋白电泳指标包括尿β2微球蛋白(β2-MG)、尿视黄醇(URBP)、尿α1微球蛋白(α1-MG)，以及AFP、FibroScan、骨密度测定数据；收集24周病毒学指标高敏HBV DNA，生化指标包括TBil、DBil、IBil、ALT、AST、ALP、GGT、TBA、GLu、BUN、Cr、eGFR、Cys C，尿蛋白电泳指标包括β2-MG、URBP、α1-MG。

1.3.4、判定方法

(1) BMI分级[7]：低体质量，BMI＜18.5 kg/m2；正常，BMI为18.5~23.9 kg/m2；超重，BMI为24.0~27.9 kg/m2；肥胖，BMI≥28.0 kg/m2。(2) 完全病毒学应答：HBV DNA＜20 IU/mL。(3)慢性肾功能不全(CKD)分期：G1，eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2，正常或增高；G2，60~89 mL·min-1·1.73 m-2，轻度下降；G3a，45~59 mL·min-1·1.73 m-2，轻度到中度下降；G3b，30~44 mL·min-1·1.73 m-2，中度到重度下降；G4，15~29 mL·min-1·1.73 m-2，重度下降；G5，eGFR＜15 mL·min-1·1.73 m-2，肾衰竭。(4)肝脏超声瞬时弹性成像测定：肝硬度测定值(LSM) 和脂肪衰减系数(CAP) 的正常值上限分别为7.3 kPa和240 dB/m。LSM结果判读：＜7.3 kPa，正常，无肝纤维化，病理分期为S0期；7.3~9.6 kPa，病理分期为S1期；9.7~12.3 kPa，病理分期为S2期；12.4~17.4 kPa，病理分期为S3期；≥ 17.5 kPa，病理分期为S4期。CAP结果判读：＜240 dB/m，为正常，无脂肪肝；240~ 265 dB/m，轻度脂肪肝；266 ~295 dB/m，中度脂肪肝；＞295 dB/m，重度脂肪肝。(5)骨密度测定：使用美国Hologic双能X线骨密度仪HorizonWi(S/N304134M)检测腰椎及股骨颈骨密度。T表示被测人与同性别年轻人骨密度平均值相差的标准差，单位SD。T值参考范围：骨密度正常，T ≥-1.0 SD；骨量减少，-2.5 SD＜T＜-1.0 SD；骨质疏松，T≤-2.5 SD；严重骨质疏松，T ≤-2.5 SD，并伴有脆性骨折。

2、结果

2.1、基线临床特征

纳入患者36例，男女比为19∶ 17，平均年龄(64.67±3.82)岁，平均BMI (24.81±3.67)kg/m2。77.8%(28/36)的患者入组时达到完全病毒学应答，30.6%的患者HBeAg阳性。有11.1%(4/36) 和16.7%(6/36)的患者ALT和AST指标升高。69.4%(25/36)的患者无肝纤维化及肝硬化。LSM值均＜17.5 kPa。除1例患者拒绝行骨密度检测外，共有35例患者进行了骨密度测定，28.6%(10/36) 的患者骨质疏松，37.1%(13/36)的患者骨量减少。全部患者基线期未检测到α1-MG和URBP，86%(31/36)的患者基线期未检测到β2-MG。

2.2、24周结果对比

TAF治疗24周后，完全病毒学应答率为83.3%(30/36)，与基线期77.8%(28/36)比较，差异无统计学意义(χ2=0.36, P=0.55)。24周DBil、Cys C均明显下降，与基线比较差异均有统计学意义(P值均＜0.05)(表2，图1)。基线期88.9%的患者ALT正常，治疗24周后94.4%的患者ALT正常，差异无统计学意义(P＞0.05)。对于尿蛋白电泳指标β2-MG、URBP、α1-MG，治疗24周后与基线期相比差异无统计学意义(P值均＞0.05)。

按CKD分期，基线期38.9%处于G1期，58.3%处于G2期，2.8%处于G3期；治疗24周后，44.4%为G1期，50%处于G2期，5.6%处于G3期。基线期为G1期的患者TAF治疗24周后eGFR升高0.86mL·min-1·1.73 m-2(P=0.52)；G2、G3期患者eGFR升高3.18 mL·min-1·1.73 m-2(P=0.10)，差异均无统计学意义(图2)。

2.3、48周结果对比

18例患者完成48周随访，完全病毒学应答率为94.4%(17/18)，与基线期77.8%(14/18)比较，差异无统计学意义(χ2=2.22, P=0.34)；IBil和TBA较基线期升高，差异均有统计学意义(P值均＜0.05)(表3，图3)。18周时12例患者HBeAg阴性，分析发现该12例患者基线期HBeAg均阴性。基线期88.9%的患者ALT正常，治疗48周后无变化。对于尿蛋白电泳指标β2-MG、URBP、α1-MG，治疗48周后与基线期相比差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。

按CKD分期，基线期G1、G2期各占50%；治疗48周后，G1、G2期亦各占50%。基线期处于G1期的患者TAF治疗48周后eGFR下降1.67 mL·min-1·1.73 m-2，差异无统计学意义(P=0.471)；G2期患者eGFR升高3.33 mL·min-1·1.73 m-2，差异无统计学意义(P=0.294)(图4)。

对于骨骼的影响：治疗48周后，检测患者腰椎及股骨颈处骨密度显示，T评分分别升高0.3 SD和0.2 SD，差异均有统计学意义(P值分别为0.01、0.03)(表3，图5)。没有出现严重的脆性骨折等情况。

对于LSM及CAP的影响：治疗48周后，LSM显著下降，差异具有统计学意义(t=-2.31, P=0.03)；CAP水平，与基线比较差异无统计学意义(P=0.08)(表3，图5)。

3、讨论

为了延缓和减少肝硬化、原发性肝癌及其他肝病并发症的发生，延长CHB患者的生存时间，需要对CHB患者进行长期规范抗病毒治疗。TAF作为指南推荐的临床一线抗病毒药物，具有强效抗病毒、高耐药屏障以及保护骨、肾的特点。本研究显示，在中国青岛60岁及以上CHB患者中，TAF抗病毒效果显著，能够使更多的患者达到完全病毒学应答。治疗期间，骨密度及肝纤维化指标均有所改善，未发现存在肾小管损伤的情况。

本研究中，基线期完全病毒学应答率77.8%，治疗24周后达到83.3%。共有18例患者完成了48周随访，完全病毒学应答率达到94.4%，这与既往研究[8-10]结果相似，TAF能够有效降低患者病毒载量。治疗48周时，仅有1例患者未实现完全病毒学应答，其病毒载量由基线期的823 000 IU/mL降至326 IU/mL。该患者既往应用ETV抗病毒治疗，由于抗病毒效果不佳换用TAF治疗1周内加入本研究，后规律应用TAF进行抗病毒治疗至今，入组后患者没有出现换药及停药等情况。

TAF与TDF均为替诺福韦(TFV)的前药，TFV主要经由肾脏代谢。TAF的药物靶向性及小剂量用药使血浆TFV水平降低，减轻对近端肾小管的损害。关于TAF的全球多中心、双盲、随机对照3期临床试验显示[6, 11-12]，与TDF相比，TAF拥有更高的ALT复常率、更低的髋部及腰椎骨密度下降幅度和更小的eGFR下降幅度。同时，TAF组URBP与Cr比值和β2-MG与Cr比值治疗前后变化幅度显著小于TDF治疗组患者。本研究中，TAF治疗24、48周后ALT复常率没有显著差异。大部分患者基线期处于肝功能正常水平，没有患者出现ALT大幅度升高的情况。对于骨骼的影响，上述研究中并未针对老年患者进行单独分类，结果显示TAF治疗后髋部及腰椎骨密度下降幅度更小。本研究发现对于60岁及以上老年人群中TAF治疗48周后腰椎和股骨颈骨密度升高，说明TAF在老年人群中可能有更大的骨骼方面的获益。α1-MG、β2-MG及URBP在治疗48周时较基线期没有统计学差异，Cr、BUN、eGFR在治疗48周时较基线期没有统计学差异，提示TAF治疗48周不会造成肾小管损伤。Papatheodoridis等[13]发现在已经患有肾脏、骨骼疾病或有患肾脏、骨骼疾病风险的患者中，应用TAF治疗可以使eGFR升高。Surial等[14]也发现在慢性肾功能不全的患者中应用TAF可以明显提高eGFR水平。本研究得到了相似的结果，eGFR有升高趋势，且在肾功能不全的患者中eGFR升高趋势较明显，但差异无统计学意义。

肝纤维化是影响慢性肝病患者预后的重要因素，也是进展为肝硬化的重要环节。核苷酸类似物抗病毒治疗能够逆转肝纤维化[15]。Chen等[16]研究显示应用TAF进行抗病毒治疗可以降低患者LSM水平。本研究中，TAF治疗48周后患者LSM值与基线期相比下降，表明应用TAF规律抗病毒治疗能够改善肝纤维化水平，延缓疾病向肝硬化进展。

此外，本研究结果显示TAF治疗24周DBil、Cys C水平下降；48周IBil、TBA水平升高。Cys C是早期肾损伤的敏感指标[17]，肾损伤会导致Cys C升高。本研究中24周时Cys C水平下降、48周时与基线相比没有显著差异，提示TAF对患者的肾功能没有造成损伤。IBil升高、DBil下降可能与CHB导致的肝脏代谢IBil能力下降相关。另外，本研究还观察到48周时TBA升高，考虑到受试者例数较少且存在极值的情况，暂时无法明确TBA升高是否存在意义，需要纳入更多的受试者进一步探讨二者的相关性。

本研究存在一些局限性。由于TAF临床应用患者有限以及该研究的年龄限制，加之新冠肺炎疫情的影响，导致患者入组、随访难度较大，使入组患者数量较少。TAF治疗老年患者更多数量、更长时间的研究观察将会继续进行，不断补充完善。

综上所述，在本研究纳入的中国青岛60岁及以上CHB患者中，TAF具有良好的抗病毒效果，使更多患者达到完全病毒学应答，未发现对肾脏造成损害，能够改善骨密度及肝纤维化程度。

引证本文  Citation

宋玉文, 陈立震, 金文文, 等. 富马酸丙酚替诺福韦治疗青岛地区60岁及以上慢性乙型肝炎患者的有效性和安全性[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(5): 1061-1069

来源 | 临床肝胆病杂志

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