张先生2年前确诊肺腺癌，因肿瘤侵犯局部胸壁及肋骨，无法行根治性手术。于是第一时间做了穿刺活检，提示低分化腺癌。庆幸的是基因检测查出“黄金突变”—EGFR 19外显子突变。首选了三代靶向药奥西替尼口服，靶向药吃了近两年，病灶一直控制得很好。但半个月前复查CT发现原发病灶增大，肺内转移灶，锁骨上淋巴结转移。

病情出现进展，想着还有那么多靶向药都没用过，张先生对自己后面的治疗仍抱有很大的信心。然而接下来进行的锁骨上淋巴结活检病理及免疫组化结果，令张先生很是崩溃。

原来，这次病理居然发现是小细胞肺癌。大家都知道，小细胞肺癌属于恶性程度最高的肺癌，预后差，生存期短，治疗相对比较棘手。

肺腺癌怎么会变成小细胞肺癌呢？  

奥希替尼是一种不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，2019年8月底，奥希替尼被国家药监局（NMPA）正式批准用于具有EGFR 19Del或L858R的局晚或转移性NSCLC患者的一线治疗。

此后，奥西替尼作为优选一线靶向药在临床广泛使用，疗效有目共睹，副作用也基本都可以耐受。然而作为小分子TKI类药物，耐药问题是无法逃避的“魔咒”。

大量研究探索了奥希替尼一线治疗的耐药机制，总体上可以分为EGFR通路突变（C797S、EGFR三重突变等）、旁路激活（MET扩增、HER2突变等）、组织学转化（转化为小细胞肺癌或鳞癌），同时有40%-50%的患者无明确耐药机制。其中，在已知的耐药基因中，MET扩增和C797S单发突变比较多见。

其实，非小细胞肺癌转变成小细胞肺癌也并不少见，奥希替尼一线治疗，疾病进展后大约有6%的患者会出现了小细胞肺癌转化。也就是说，每17个患者之中就有1个，靶向治疗后会从肺腺癌变成小细胞肺癌。而这种情况如果不进行组织活检病理诊断是很难被发现的。

正因为如此，在肺癌2023年最新版NCCN指南中，特别指出：“对于任何接受靶向治疗进展的患者，组织学转化（如小细胞）是一种可能的耐药机制。应考虑对进展性病变进行组织活检，以评估形态学和生物标志物分析。”

奥西替尼耐药后治疗总原则是：针对相应的不同的突变通路，进行相应的治疗来克服耐药。即有相应靶向药就继续靶向治疗，没有靶向药就选化疗联合抗血管生成药物。

肺腺癌转化为小细胞肺癌该怎么办？

检查上，CSCO指南单独进行了推荐，对于靶向治疗后转化的小细胞肺癌的风险预测，需要检测血清NSE和pro-GRP。

治疗上，快速进展的转化性小细胞肺癌可参考标准的化疗方案，最常用的EP方案或IP方案。由于突变后的小细胞肺癌仍保留有低扩增的EGFR突变，转化性SCLC治疗可以在标准的SCLC化疗方案后考虑继续原EGFR-TKI治疗。而局部进展患者，可以在全身化疗基础上进行局部治疗，比如放疗或射频消融、介入治疗等。

随着免疫治疗发展，目前已有三种PD-L1抑制剂获批用于小细胞肺癌的化疗联合。但敏感基因突变肺癌患者免疫治疗效果差。所以对于转化性小细胞肺癌，化疗基础上加上免疫治疗，是否进一步增加疗效，还需要更多临床研究来验证。

本文图片来源：摄图网

作者介绍   

胡洋

上海市肺科医院

呼吸与危重症医学科 副主任医师

简介：中国康复学会呼吸病分会科普协作组委员，中国医师协会抗疫科普战之队专家组成员，头条防疫专家团专家，字节跳动专家顾问团成员。

来源 | 健康界

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