由于癌症治疗的进步，大多数类型的乳腺癌都可以得到有效治疗，尤其是在早期发现时。然而，还是有一些很难治愈的乳腺癌类型，比如TP53野生型乳腺癌，患有这一癌症类型的患者生存率很低，生存时间大概仅为TP53突变肿瘤患者的六分之一。

杜兰大学的研究人员最近发现了为什么这一类型的乳腺癌如此难以治疗，以及为什么它们对免疫疗法反应不佳。

原来，这一切都源于乳腺癌细胞响应化疗而激活了复杂的免疫调节程序。研究人员将乳腺癌细胞在化疗后产生的免疫逃避机制比作打地鼠游戏。他们解释说，化疗会导致乳腺癌细胞表达出一系列冗余的检查点基因和免疫调节基因，这些基因帮助癌细胞更加有效地逃避免疫系统的攻击，从而增加了它们在体内存活的可能性。这使得化疗后的肿瘤变成了一个基本上是为了阻断免疫系统攻击而构建的“堡垒”。

以TP53野生型乳腺癌为例，化疗会激活肿瘤细胞上的肿瘤抑制基因p53，这会使癌细胞停止生长和分裂，并进入休眠状态，从而避免有丝分裂灾难的发生。有丝分裂灾难是指细胞分裂过程中发生的重大错误，如染色体不均等分布或染色体断裂等，这些错误会使细胞进入异常状态，导致细胞死亡或异常增生。临床中，许多抗肿瘤药物就是通过诱导有丝分裂灾难来杀死癌细胞。

而有些肿瘤细胞通过P53的激活避免了死亡，保持了基本的生存功能。在未来，只要条件适宜，这些细胞就能重新恢复生长和分裂能力，导致肿瘤复发。

研究人员研究了化疗对小鼠和人类乳腺肿瘤的影响，并发现了16个免疫检查点基因，这些基因可以产生旨在阻止T细胞杀死癌细胞的蛋白质。

这就是为什么针对免疫检查点的免疫治疗药物很难攻下肿瘤“堡垒”的原因，道理很简单，这些药物能够杀死表达一个检查点的肿瘤细胞，但不能杀死同时具有多个检查点的肿瘤细胞。研究人员观察到，即使免疫治疗诱导T细胞增加10到20倍并且肿瘤结构丢失后，阻断一个甚至两个主要检查点在大多数情况下也未能引发治愈。

不过，既然弄清楚了肿瘤“堡垒”的秘密，就能想出应对的方法。比如采用不同的药物组合，以针对不同的免疫检查点；或者开发新型的免疫治疗药物，这些药物能够同时攻击多个免疫检查点，从而突破肿瘤“堡垒”。目前已经有一些这样的药物正在研究中，包括针对PD-1和CTLA-4的联合抑制剂以及针对多个免疫检查点的多肽疫苗。

有研究正在探索一种名为免疫刺激剂的新型治疗方法，它能够激活免疫系统中的特定细胞，从而增强免疫系统的攻击能力。此外，一些研究还表明，调整肿瘤微环境中的免疫细胞比如T细胞和巨噬细胞，也可能是一种有前途的治疗方法。

参考文献：

Shahbandi A, Chiu F Y, Ungerleider N A, et al. Breast cancer cells survive chemotherapy by activating targetable immune-modulatory programs characterized by PD-L1 or CD80[J]. Nature Cancer, 2022: 1-21.

来源 | 健康界

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