BCL-2难题：介导CART耐药 Vs 维持持久性
超过60%的淋巴瘤患者对CART19（anti-CD19 CAR-T）治疗没有反应或最终复发，如何破解CAR-T耐药和抗肿瘤持久性，是CAR-T进一步开发和临床应用的关键问题。
BCL-2介导CAR-T耐药
CAR-T治疗失败主要有三类机制：CAR-T功能障碍、免疫抑制微环境、肿瘤内在适应性改变。
- CART功能障碍，与高表达PD-1、TIM-3和LAG-3等耗竭表型CAR-T相比，具有中央记忆T细胞表型的CART，有更高的持久性和抗肿瘤活性。
- 免疫抑制肿瘤微环境，如肿瘤内调节淋巴细胞（Treg），巨噬细胞（TAM），髓系细胞（MDSC），缺氧和免疫抑制细胞因子（包括IL-10和TGF-b）等。
- 肿瘤内在机制，在CAR-T细胞的免疫压力下，选择具有优势表型的肿瘤细胞进行生存和增殖。
靶抗原的丢失和持久性差，虽然在CART19免疫治疗后的B-ALL患者中非常常见，但在B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中并不常见。
宾大细胞免疫治疗中心 Marco Ruella 等发现：肿瘤细胞对 凋亡的耐受 是导致CART治疗耐药的关键机制。
BID是BCL-2家族的一种促凋亡启动蛋白，它与另一个BCL-2家族成员BAX相互作用，导致BAX插入线粒体外膜，触发细胞色素c的释放和随后的凋亡级联反应。
BCL-2是一种强抗凋亡 蛋白。染色体易位/获得，导致BCL-2过表达，细胞凋亡减少，是淋巴瘤发生的关键步骤，也与临床治疗不良预后相关，是CAR-T耐药的肿瘤内在机制之一。如下图所示，无BCL2 alternations患者，对CART应答良好，但是BCL-2 translocation和BCL2 gain患者，CART应答应答明显降低。
抑制BCL-2提升CAR-T疗效
艾伯维2016年获批 BCL-2抑制剂Venetoclax（ABT-199，维奈托克），治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴瘤（SLL）及联合阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷治疗成人急性髓性白血病（AML）。
因而临床上可以考虑使用BCL-2抑制剂来增强CART功能，并抑制肿瘤细胞的适应性耐药。
在临床前淋巴瘤异种移植模型，CART19联合Venetoclax，显著降低肿瘤体积，增加存活率。
难题：Venetoclax同时也会抑制CART细胞的BCL-2，降低CART细胞持久性。
改进策略
依据之前研究：BCL-2在104氨基酸残基（Phe104Leu或F104L）点突变，对venetoclax表现出很强的抗性。宾大的科学家构建Venetoclax耐受型CART细胞（CART19-BCL-2（F104L）。
临床前异种移植模型，CART19-BCL-2（F104L）显示出更强的抗肿瘤活性。
未来：尚需临床上进一步证实CART19-BCL-2（F104L）和venetoclax联用的疗效。
参考资料
- hong EA, Ruella M, Schuster SJ, Lymphoma Program Investigators at the University of P. Five-year outcomes for refractory B-cell lymphomas with CAR T-cell therapy. N Engl J Med 2021;384:673–4
- Guido Ghilardi et al, CAR-T TREK through the lymphoma universe, to boldly go where no other therapy has gone before, British Journal of Haematology, 2021, 193, 449–465
- Yong Gu Lee et al, Modulation of BCL-2 in Both T Cells and Tumor Cells to Enhance Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy against Cancer, Cancer Discov 2022;12:2372–91
来源：闲谈 Immunology 2022-11-28
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