大多数癌症都会被免疫系统识别和攻击，但由于肿瘤介导的免疫抑制和免疫逃避机制，肿瘤得以发生发展。过继性T细胞疗法，通过输注在体外扩增特异性识别肿瘤的T细胞，增加患者的天然抗肿瘤免疫反应，是近几年最为火热的肿瘤治疗手段。

如何尽可能提升过继性T细胞疗法的疗效，降低过继性T细胞疗法的毒副作用，研究人员进行了各种尝试。

CRISPR-Cas9是一种革命性的基因编辑技术，具有治疗癌症等疾病的潜力，有可能靶向T细胞中的多个基因以改善癌症免疫治疗的能力，提高过继性T细胞的疗效和安全性。

新型T细胞疗法挑战三线失败肺癌，中位总生存期达42.6周

2020年4月28日，中国研究团队在国际顶尖医学期刊Nature Medicine发表题为：Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer 的研究论文。

该论文报道了由CRISPR–Cas9 PD-1编辑的T细胞在三线治疗失败晚期非小细胞肺癌患者中进行的首次人类I期临床试验的结果（ClinicalTrials.gov NCT02793856）。

三线治疗失败，意味着一线、二线、三线治疗手段均告无效，肿瘤依旧恶化进展，可供选择的治疗手段与技术所剩无几。CRISPR–Cas9 PD-1编辑的T细胞疗法似乎提供了新的希望方向。

这项1期临床试验的主要终点是安全性和可行性，次要终点是功效，探索性目标包括跟踪基因编辑后的T细胞。研究团队共招募了22名三线治疗失败的非小细胞肺癌晚期患者。

首先，研究团队抽取并分离招募志愿者的T细胞，然后通过电穿孔方式向离体T细胞中共转染Cas9质粒和sgRNA质粒，从而编辑T细胞的PD-1基因。

22名招募患者中，有17名患者基因编辑后的T细胞足够进行回输治疗，其中有12名最终能够接受治疗。接受基因编辑T细胞回输治疗后，所有与治疗相关的不良事件均为1/2级。

输注后在外周血中可检测到编辑过的T细胞。中位无进展生存期为7.7周，中位总生存期为42.6周。

他们的T细胞中位编辑效率是5.81%。与未被编辑的T细胞相比，在被编辑过的T细胞中，CD8和IFN-γ双阳性的占比显著增加。这表明，破坏T细胞的PD-1之后，T细胞的活性增强了。而另一方面，通过二代测序，在18个候选位点中，脱靶事件的中位突变频率为仅为0.05％。远远低于1.69%的中靶率。

由此，研究人员得出结论：CRISPR/Cas9基因编辑的T细胞的临床应用通常是安全可行的，未来的试验应使用改进的基因编辑方法来提高治疗效果。

CAR-T之父基因编辑工程T细胞，用于难治性癌症

无独有偶，2020年2月6日，CAR-T之父Carl H. June 团队在《科学》杂志在线发表论文表示，通过CRISPR-Cas9 技术改造 T 细胞治疗难治性癌症患者，具有安全性和可行性。

研究团队利用CRISPR-Cas9基因编辑TCR-T细胞，删除T细胞的TCR和PD-1，以提高抗肿瘤能力。将修饰后的工程T细胞过继转移到三名患者体内，两名患有晚期难治性骨髓瘤，一名患有转移性肉瘤。

修饰的T细胞持续长达9个月，表明在这些条件下免疫原性最小，并证明了CRISPR基因编辑用于癌症免疫治疗的可行性。

总结

CRISPR-Cas9 基因编辑的 T 细胞的临床试验初步显示了期安全性和有效性。此外CRISPR基因编辑均在成体T细胞上进行，且在体外编辑后再回输到体内，不会对其他组织器官及生殖系统产生影响，因此不会产生医学伦理相关的问题。

利用基因编辑技术，提高过继性T细胞的疗效和安全，或者会成为过继性T细胞疗法的又一助力。这几项临床试验初步证明了通过CRISPR/Cas9基因编辑T细胞移植进行肿瘤治疗的可行性和在人体内的安全性，将会促进和推动基因编辑技术在临床应用领域的发展。

参考文献：

1.CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer.Science.2020

2.Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer.Nat Med.2020

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来源 | 健康界

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