正在进行的PROTECT 3期临床试验是迄今为止在IgA肾病中测试新型药物与活性对照药物的最大干预试验之一。

Lancet. 2023 Mar 31;S0140-6736(23)00569-X.

doi: 10.1016/S0140-6736(23)00569-X. Online ahead of print.

背景

IgA肾病是最常见的原发性肾小球肾炎，也是导致肾功能衰竭的重要原因

蛋白尿一直被证明是IgA肾病患者进行性肾功能丧失的危险因素，蛋白尿的缓解与肾脏预后的改善有关

RAS抑制剂是IgA肾病的标准治疗方法

近期对IgA肾病发病机制的研究表明，内皮素-1(endothelin-1，ET-1)通过激活ETA受体参与IgA肾病的病理生理学进展，包括血管收缩、足细胞功能障碍、肾小管损伤、炎症和纤维化

与RAS抑制剂类似，ETA受体拮抗剂在各种肾小球疾病模型中显示出广泛的有益作用

RAS抑制剂和ETA受体拮抗剂的联合作用已在多种肾脏疾病的实验模型中证明了额外的益处

Sparsentan是一种非免疫抑制的单分子，双内皮素和血管紧张素II受体拮抗剂

在Sparpentan与厄贝沙坦治疗FSGS的2期DUET临床试验中，Sparpentan显著降低了蛋白尿，具有良好的安全性，同时表现出肾脏保护作用

概述

PROTECT3期试验是一项国际性、多中心、随机、双盲、平行组、主动对照临床试验

旨在比较Sparsentan与厄贝沙坦在成人IgA肾病患者中的疗效和安全性

本文报告了主要蛋白尿疗效终点和安全性的中期分析

受试者

入组标准：

经活检证实的IgA肾病(不限制肾活检时间)

男性或女性成年参与者(年龄≥18岁)

尽管至少12周稳定剂量的RAS抑制剂治疗，但24小时尿蛋白排泄值≥1.0 g/天

eGFR≥30 mL/min/1.73m2

符合条件的参与者在试验前使用稳定剂量的ACEI或ARB至少12周

筛选时，收缩压≤150mmHg，舒张压≤100mmHg

排除标准：

继发性IgA肾病或IgA血管炎

筛选前6个月内肾活检中超过25%的肾小球有细胞新月体

除IgA肾病外的慢性肾脏疾病原因

筛选前3个月内任何超过2周的全身免疫抑制药物治疗

主要的肝、脑血管或心血管疾病等

干预措施

参与者按1:1的比例被随机分配为

Sparsentan组：400mg，qd

对照厄贝沙坦组：300mg，qd

试验流程图

结局评估

主要终点事件：

从基线到第36周的24小时尿蛋白-肌酐比变化

次要终点事件：

从基线到第36周的24小时尿白蛋白-肌酐比变化

完全(尿蛋白排泄量＜0.3g/天)和部分(尿蛋白排出量＜1.0g/天)蛋白尿缓解的患者人数

eGFR比基线降低40%的患者比例

结果

1、基线资料

404名参与者进行主要疗效分析，随机分配到sparsentan组(n=202)或厄贝沙坦组(n=202)接受治疗

基线人口统计学、临床和生化特征以及伴随用药在治疗组之间均无差异

2、主要终点事件

中期疗效数据截止时的中位治疗持续时间为64.1周

36周时，与厄贝沙坦组(-15.1%)，sparsentan组(-49.8%)尿蛋白肌酐比率显著降低👇

3、次要终点事件

与尿蛋白-肌酐比值结果一致，在第36周时，sparsentan组的尿白蛋白-肌酐比值显著大于厄贝沙坦组

与厄贝沙坦相比，sparsentan组的蛋白尿完全缓解和部分缓解率更高

与尿蛋白-肌酐比值结果一致，在第36周时，sparsentan组的尿白蛋白-肌酐比值显著大于厄贝沙坦组

eGFR比基线降低40%的患者比例：与厄贝沙坦(n=13；6%)相比，接受sparsentan的患者(n=7；3%)的发生率在数字上较低

不良反应事件

sparsentan组的TEA 与厄贝沙坦组相似

没有严重水肿、心力衰竭、肝毒性或水肿相关停药

两组之间收缩压和舒张压无差异

体重相对于基线的变化在sparsentan组和厄贝沙坦组之间没有差异

评价意义：

正在进行的PROTECT 3期临床试验是迄今为止在IgA肾病中测试新型药物与活性对照药物的最大干预试验之一

预先指定的中期分析证明了sparsentan 对持续性蛋白尿超过1g/d的成人IgA肾病患者的疗效和安全性，表明sparsentan治疗可显著减少蛋白尿，减缓eGFR下降的进程，其安全性与厄贝沙坦相似

研究结果支持潜在的长期肾脏保护作用，将在PROTECT试验的2 年双盲期结束时进一步检验

试验的亚组分析表明，SGLT2抑制剂可能会减缓IgA肾病患者慢性肾脏病的进展。SGLT2抑制剂与ET A受体拮抗剂的组合可能是另一种有吸引力的治疗选择。正在进行的PROTECT研究的开放标签阶段允许使用SGLT2抑制剂进行治疗，将有助于了解sparsentan与此类肾保护剂联合使用的潜在益处

局限性：

中期分析为相对较短的36周随访时间，目前无法得出治疗IgA肾病患者的长期疗效和安全性的结论

不能将研究结果推广到蛋白尿水平低于1g/天的患者

By 肾世风云·很咸的饭团

来源 | 健康界

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