癌症不仅仅是由癌细胞组成的；相反，它们是由许多不同的细胞类型和非细胞因素组成的复杂的“生态系统”（ecosystems）。

肿瘤基质（tumour stroma）是肿瘤微环境的关键组成部分，在肿瘤起始、进展和转移中起着至关重要的作用。大多数抗癌疗法都是专门针对肿瘤细胞的，但肿瘤基质可以促进肿瘤细胞对这种疗法的抵抗，诱导治疗耐药性，最终导致致命影响。

因此，新的治疗策略应该结合抗癌和抗间质药物，从而改善患者的预后。

这篇综述概述了在理解复杂的肿瘤细胞-肿瘤间质相互作用方面的进展，并讨论了这些知识如何导致更有效的治疗策略，这可能最终改善患者的结果。

1、正常间质与肿瘤间质比较（nonmalignant stroma and tumour stroma）

良性上皮组织由细胞外基质(ECM)、成纤维细胞、间充质基质细胞(MSCs)、成骨细胞(骨中)和/或软骨细胞(关节中)组成的基质支撑。良性间质中的细胞通常处于静止状态，并在ECM和上皮腔室中保持稳态，部分原因是通过负调控上皮层细胞的增殖、活力和侵袭。当癌症发生时，基质发生巨大变化，变成纤维化并被激活。ECM变得更加致密和坚硬，并由其他形式的结缔纤维组成，如肌腱蛋白（tenascin）和纤维连接蛋白（fibronectin），癌细胞可以通过它们侵入。

成纤维细胞（Fibroblasts）和间充质干细胞（MSCs）改变形状和表达谱，变得更具增殖能力，分泌更高水平的生长因子、细胞因子和趋化因子。肿瘤微环境中的基质成纤维细胞被称为癌症相关成纤维细胞(CAFs)或肌成纤维细胞。肿瘤间质促进癌症进展和转移，导致对治疗的耐药性和疾病复发。

2、肿瘤间质介导的化疗耐药

在对抗癌治疗的反应中，肿瘤间质介导对治疗的抵抗和疾病复发。

a:致密性纤维化(dense fibrosis)通过三种方式限制癌细胞对治疗药物的接触:

形成细胞外基质(ECM)屏障，使药物无法扩散通过；

促进基质细胞色素P450 (CYP)介导的药物降解；

增加间质压力阻止治疗药物进入肿瘤。

b:在化疗或放射治疗的反应中，癌症相关成纤维细胞(CAFs)和间充质基质细胞(MSCs)分泌不同的生长因子、细胞因子和趋化因子，促进癌细胞的生存、增殖、侵袭和转移，导致耐药性。

c:对特定通路(配体X受体X)的靶向抑制导致新的配体(配体Y受体Y)的间质分泌，从而导致存活和抵抗。

d:在前列腺癌中，基质中雄激素受体(AR)表达的降低导致对雄激素剥夺疗法的抵抗。

在乳腺癌中，基质促进癌细胞中雌激素受体(ER)表达减少，导致抗激素治疗的耐药性。

e:CAFs、MSCs和ECM抑制 效应免疫细胞活化，抑制效应细胞在肿瘤的浸润。

3、靶向肿瘤基质进行抗肿瘤治疗

考虑消除癌症的治疗策略时，必须考虑基质靶向药物，尽管仅靶向基质可能不能消除整个肿瘤。癌细胞将保留其遗传和表观遗传的改变，因此，可能会恢复反应性基质的表型，可能已被完全惰性。因此，靶向肿瘤基质的药物应与细胞毒性药物联合治疗。

4、除癌细胞外，还能靶向肿瘤基质细胞

目前，大多数抗肿瘤治疗靶向并消除癌细胞，而不是直接影响肿瘤基质。然而，肿瘤复发可能是肿瘤基质与癌细胞和抗癌疗法相互作用的结果。通过与癌细胞的相互作用，间质促进了癌症的特征，并可以诱导一种耐治疗的表型。通过与抗癌疗法的直接相互作用，间质可以阻止此类疗法对癌细胞的作用。除了靶向癌细胞外，抗癌治疗策略还应包括靶向和抑制间质或将其恢复到抑制肿瘤生长状态的方法。

小结

癌症的发生是遗传和表观遗传改变积累的结果。越来越多的证据表明，除了癌细胞自主基因突变外，基质病理学通常有助于肿瘤的发生。临床前和临床研究中已经提出了充分的证据，阐明了癌细胞和间质室之间的相互作用在肿瘤进展和治疗耐药性中的关键重要性。一旦暴露于靶向癌细胞的疗法，肿瘤基质支持癌细胞存活和复发，导致致命的转移性疾病。

为了对抗这种耐药性，针对基质成分的药物处于临床前和临床开发的不同阶段。在许多情况下，这些基质靶向药物逆转或消除对癌细胞靶向治疗的耐药性，导致强烈的抗肿瘤反应。随着对TME中细胞和非细胞因素的异质环境之间的复杂相互作用的理解，我们将改进基质靶向策略并设计更有效的抗癌疗法。

文献来源：

Valkenburg KC, de Groot AE, Pienta KJ. Targeting the tumour stroma to improve cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(6):366-381. doi:10.1038/s41571-018-0007-1

来源：Of studies/医药速览 2023-03-25

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