脑部疾病包括急性脑脊髓炎 （感染） 、脑萎缩 （创伤） 、癫痫 （发作） 、胶质瘤 （肿瘤和肿块） 、中风 （血管疾病） 、多发性硬化 （自身免疫疾病） 和阿尔茨海默病 （神经退行性疾病） 等，是全球致死及致残的主要原因之一。虽然现如今已有很多小分子药和蛋白药物用于治疗脑部疾病，然而，血脑屏障 （BBB） 对溶质和小分子 （如抗癌药物） 输送到脑组织构成了重大障碍。

此外，药物的跨细胞运输受到脑微血管内皮细胞 （BMECs） 中表达的外流性转运蛋白 （如P-糖蛋白） 的限制，使细胞内药物泵出胞外，阻碍了大多数常规药物和生物药物制剂渗透到大脑，产生耐药性。核酸药物在通过纠正异常基因来治疗脑部疾病方面有着巨大的前景。与小分子药物和生物药物相比，核酸药物特异性强、基因靶点丰富、疗效持久。它们可以通过编码脑部疾病的相关蛋白，激活基因转录、沉默特定的基因表达等途径发挥疗效。

信使RNA （mRNA） 疫苗在市场上的成功应用，证明了基因疗法在治疗传染病、自身免疫性疾病、脑部疾病和其他癌症等各种疾病的潜力。然而，由于血脑屏障的限制使得核酸药物难以安全有效地送入大脑，基因疗法在治疗脑部疾病，如脑肿瘤、脑部感染和中风方面面临着巨大的挑战。因此，开发合适的纳米载体靶向脑递送核酸药物至关重要。可离子化纳米载体 （INs） 具有pH响应特性，有利于安全有效地递送核酸，在脑疾病的微环境中响应性释放，并保护核酸不被降解，在基因治疗中具有很大的优势。

为了更好地了解INs及其作为脑部疾病治疗载体的潜力，Brain-X（交叉脑科学）杂志发表了题为： Nucleic acid delivery by ionizable nanocarriers for brain disease treatment 的综述文章，总结了INs的生物学特性和最新进展，讨论了相关的前景和挑战，以促进INs的进一步发展 （如图1所示） 。 

图1 可离子化纳米载体传递核酸治疗脑部疾病

由于核酸在体内很容易被核酸酶降解，而且带负电荷，很难穿透BBB。因此，开发合理的核酸递送系统，能够突破BBB并安全有效地将核酸药物递送至脑组织，成为脑疾病靶向治疗的关键。最近，有越来越多的关于INs用于核酸递送，治疗脑部疾病的报道。该综述总结了各种跨越BBB，将核酸靶向输送至脑组织的策略，介绍了INs的种类及其在脑部疾病治疗中的应用，并讨论了通过INs递送核酸的常见问题。INs包括可离子化脂质纳米粒（ILNPs）、可离子化脂质体（ILs）和可离子化聚合物-脂质纳米颗粒（IPLNs）。

这些INs可以通过一种pH值变化的独特机制，提高DNA、mRNA和siRNA等核酸的递送。在中性环境中，INs以核酸-脂质复合物的形式存在，而在酸性环境中，INs的双层结构被破坏，促进核酸从内体释放。具有pH响应的INs有望促进具有良好生物相容性的基因治疗。对于核酸来说，这些INs可以提供稳定的包载率，延长药代动力学，提高对BBB的渗透率，从而有效地靶向到达脑组织。因此，与传统剂型相比，基于INs的核酸递送系统提高了递送效率和疗效，是一种有前景的制剂。尽管INs传递核酸治疗脑部疾病取得了一定的进展，但是相对于其他疾病，其发展还比较缓慢，这是由大脑及其微环境的复杂性所决定的。

总之，用于将核酸输送到大脑的INs有进一步发展的空间，INs的持续探索可能会进一步推动脑部疾病基因治疗的进展，而且INs在治疗其他疾病所取得的成果，也将为脑部疾病的治疗提供策略和参考。

参考文献：

Ruru Xiong, Guixia Ling, Yuqi Zhang, Jibin Guan, Peng Zhang. Nucleic acid delivery by ionizable nanocarriers for brain disease treatment. Brain-X. 2023; e7.

作者简介：

张鹏，药剂学博士，沈阳药科大学无涯创新学院教授、博士生导师。研究方向包括新型纳米载体设计、药物分析新技术研究和药品质量一致性评价等。目前以通讯作者在Biomaterials, J Control Release, Mil Med Res, J Colloid Interface Sci, Acta Biomater, Composites Part B和Cancer Lett等权威SCI收录期刊上发表论文60余篇，其中影响因子大于20的SCI论文2篇，影响因子大于10的SCI论文12篇。担任国家自然科学基金函评专家、教育部学位论文评审专家、沈阳市高层次拔尖人才、《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》助理编辑、《Pharmacy Research and Reviews》编委和《Acta Materia Medica》青年编委。

凌桂霞，药剂学博士，沈阳药科大学医疗器械学院高级工程师、硕士生导师。专注于纳米药物递送系统研究、新型药物制剂开发、以及医药大数据与人工智能在药学中的应用。主持、参与多项国家自然科学基金项目和中国科协卓越行动计划项目，在J Control Release, Mil Med Res, Carbohydr Polym, Pharmacol Res, Brief Bioinform, Biomater Sci和Int J Nanomed等SCI收录期刊上发表论文50余篇，参译专著《纳米给药系统》（科学出版社）。担任国家自然科学基金函评专家、《Annals of Advanced Biomedical Sciences》编委、《Pharmacy Research and Reviews》编委、《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》药剂部主任和“科大讯飞A.I.开发者大赛”命题专家等。

来源 | 健康界

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