在过去的二十年里，全球爆发了多轮传染病疫情。埃博拉病毒、甲型H1N1流感、严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）、寨卡病毒、以及最近的新冠病毒肺炎（COVID-19），都对全球的经济、公共卫生安全、以及人类健康，产生了巨大冲击。

尤其对免疫系统受损的患者来说，引起并发症和死亡的风险更大。并且随着全球气候变暖，我们未来将面临更多新发或再发病毒引发的传染病疫情。因此，迫切需要建立抗病毒感染新策略。

近日，《自然·通讯》刊登了华东师范大学叶海峰研究员团队和杜克-新加坡国立大学医学院王林发院士团队，历时8年在人造抗病毒免疫系统领域的最新研究成果“Engineering antiviral immune-like systems for autonomous virus detection and inhibition in mice”。（论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-35425-9）

叶海峰介绍

研究团队设计了一组

集病毒检测清除于一体的

免疫样系统ALICE（爱丽斯）

此次，ALICE系统成功模拟了人体的抗病毒免疫系统，能够自动识别和破坏入侵的病毒（图 1）。该系统以识别外源核酸的STING蛋白为接头，连接人工搭建的信号反应网络，同步输出多重抗病毒功能模块（包含抗病毒细胞因子IFN-α和IFN-β，可降解病毒核酸的CRISPR-Cas9、以及分泌型中和抗体）。当病毒入侵时，ALICE系统能够自动感知，并同步输出抗病毒功能蛋白，发挥抗病毒效果。

图1 为了更加形象的展示ALICE系统的作用原理，研究团队用“后羿射日”的典故比拟该系统（图 1），后羿是装载ALICE基因线路的底盘细胞，手上的弓箭是不同类别的抗病毒功能蛋白，天上的太阳代表不同种类的病毒。后羿精准操控弓箭，击碎病毒。

随后，研究团队将ALICE系统上载至底盘细胞中，并由水凝胶包裹移植到小鼠体内。实验结果显示：无论在病毒感染发生的前、中、后期，ALICE系统均能自动感知和抑制病毒。尤其令人兴奋的是，ALICE系统携带的中和抗体输出模块，可在病毒感染后的六小时自动输出，比人体适应性免疫系统产生中和抗体至少提早了一周。

为了进一步探索ALICE系统的临床应用前景，研究团队选取由单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染引发的疱疹性角膜炎（HSK）小鼠模型，由腺相关病毒载体递送ALICE系统至小鼠的眼部。实验结果显示：ALICE系统能够成功抑制小鼠角膜、三叉神经节以及大脑中的病毒载量；并且面对病毒的迭代感染，也能发挥良好的抗病毒效果。目前，临床上治疗HSV-1的常用方法是抗病毒药物，如阿昔洛韦（ACV）等核苷类似物，这类药物靶点单一，极易造成耐药毒株的出现。ALICE系统的出现无疑是给抗病毒治疗领域，提供了一种灵活、创新、模块化的抗病毒治疗策略。

据了解，此次研究工作得到国家自然科学基金委国际合作项目、国家重点研发计划“合成生物学”重点专项、上海市科委的资助。

来源 | 健康界

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