2022年11月16日，上海交通大学医学院附属第九人民医院季彤/王旭/孙树洋等在《Cell Metabolism》上在线发表了研究论文。研究首次揭示了肿瘤细胞在面临肿瘤微环境中营养物质匮乏时可主动“劫持”一类感知、传导、调控癌痛的感觉神经即伤害性感觉神经，以维持自身旺盛的生长需求。该文不仅为理解癌痛调控肿瘤发展提供了生物学角度的新机制，也提出了使用一类临床偏头痛用药以增强肿瘤饥饿治疗的新策略。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00490-9#%20

癌痛

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癌痛是多种肿瘤患者最常见的主诉症状之一。尽管癌痛在肿瘤发生早期具有警示作用，但随着肿瘤发展，癌痛愈发强烈且难以控制，难治性癌痛不仅严重影响肿瘤患者的生活质量，也与肿瘤患者更差的整体生存率密切相关。

微环境依赖的方式调控肿瘤的生长

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上海交通大学以癌痛高发的口腔黏膜恶性肿瘤为模型，发现小鼠和人肿瘤微环境中存在密集分布的伤害性感觉神经末梢。通过化学及基因调控小鼠口腔黏膜支配的伤害性感觉神经，作者们发现阻断伤害性感觉神经不仅提升了小鼠的痛阈，更可以显著抑制舌移植瘤的生长。

为了探索伤害性感觉神经调控肿瘤生长的机制，作者们构建了两种体外共培养模型。然而，结果显示伤害性感觉神经在正常体外培养条件下对肿瘤细胞的生长没有明显影响。这种体内外结果的差异表明伤害性感觉神经是以微环境依赖的方式调控肿瘤的生长。

研究人员因此提出了另一种假说，即这种体内外结果的差异是由于体外模型无法模拟体内肿瘤所处的复杂营养微环境。

癌痛调控肿瘤发展新机制

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研究人员首先通过TCGA的泛癌分析、PET-CT成像及多种体内模型发现：口腔黏膜恶性肿瘤处于一种葡萄糖匮乏的肿瘤微环境中。随后的实验结果表明：伤害性感觉神经对肿瘤细胞的促生长作用依赖于乏糖环境。

下一步，通过体外筛选、共培养模型及伤害性感觉神经特异CGRP敲除/过表达小鼠模型，研究者发现：伤害性感觉神经是通过降钙素基因相关肽（CGRP）促进肿瘤细胞在乏糖环境下的生长。通过转录组测序、体外共培养模型及小鼠单侧舌移植瘤模型验证，他们发现：肿瘤细胞在营养物质匮乏条件下，主动上调多种因子以主动“劫持”伤害性感觉神经合成、分泌CGRP。这些结果表明肿瘤微环境启动了肿瘤细胞与伤害性感觉神经间的交互调控。

此外，研究者发现使用一类国内外均已上市的偏头痛治疗药物—CGRP受体拮抗剂以阻断伤害性感觉神经来源的CGRP作用，可以显著增强肿瘤饥饿治疗的疗效。

研究不仅为理解癌痛调控肿瘤发展提供了生物学角度的新机制，也提出了使用一类临床偏头痛用药以增强肿瘤饥饿治疗的新策略。

来源 | 健康界

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