骨肉瘤是最常见的骨原发性恶性肿瘤。目前，根治性手术联合新辅助和化疗已成为骨肉瘤治疗的标准化方法。尽管化疗的疗效显著提高，但骨肉瘤的临床预后仍不能令人满意。约三分之一的骨肉瘤患者对化疗药物反应不佳，容易出现复发和转移性疾病，其 5 年生存率仅为 5-20% 。因此，化疗耐药性和免疫逃避已成为骨肉瘤治疗的主要挑战，需要更有效的策略来提高患者的生存率。

近日，浙江大学叶招明课题组在《Nature Communications》上发表题为“Metabolic control of CD47 expression through LAT2-mediated amino acid uptake promotes tumor immune evasion”的研究论文，揭示了化疗促进巨噬细胞分泌IL-18，提高骨肉瘤免疫检查点CD47的表达，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸。

https：//www.nature.com/articles/s41467-022-34064-4

研究背景

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癌细胞逃避免疫监视的能力在癌症复发和转移中起着关键作用。虽然化疗药物部分通过刺激免疫系统来根除肿瘤细胞，但越来越多的证据表明，化疗后的肿瘤对抗肿瘤免疫的抵抗力增强。

巨噬细胞是骨肉瘤中最丰富的免疫细胞类型，它们的密度与临床结果之间的关联仍然矛存在。依据对化疗前骨肉瘤标本的分析，巨噬细胞密度增加与转移抑制和转移无进展生存期延长有关，而对化疗后标本的研究表明，与那些可检测到转移的骨肉瘤患者相比，肿瘤中的巨噬细胞更多。这些结果表明，在骨肉瘤化疗期间，癌细胞通过一些未知的机制增强了对巨噬细胞免疫监视的逃避。

在这项研究中，研究人员发现 CD47 在骨肉瘤中随化疗而上调，并且这种上调与患者死亡率相关。从机制上讲，化学疗法促进巨噬细胞分泌白细胞介素 (IL)-18，从而上调肿瘤细胞中 LAT2 的表达，从而增强谷氨酰胺和亮氨酸摄取以及 mTOR 活性依赖性 CD47 表达以实现肿瘤免疫预想。

研究进展

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为了确定化疗是否会改变 CD47 的表达，研究人员进行了免疫组织化学 (IHC) 分析，以评估化疗前后 81 名骨肉瘤患者的配对标本中的 CD47 蛋白水平。结果显示，与配对的化疗前对应物相比，化疗后标本中CD47（H-score）的表达显着增加，表明化疗促进了骨肉瘤中CD47的表达。

骨肉瘤化疗诱导 CD47 上调，这与患者预后不良有关。

为了确定化疗诱导的骨肉瘤中 CD47 上调的机制，研究人员使用广泛的治疗时间和剂量用阿霉素治疗不同的骨肉瘤细胞系，令人惊讶的是，未能明显改变骨肉瘤癌细胞中 CD47 的表达。这表明阿霉素诱导的骨肉瘤细胞中 CD47 的上调是具有肿瘤微环境依赖性的。

为了确定导致 CD47 上调的巨噬细胞分泌因子，研究人员使用 GEO 数据对 CD47 表达水平高或低的骨肉瘤患者进行了基因集富集分析 (GSEA) 分析。研究结果一致显示，多柔比星治疗诱导肿瘤组织中 IL-18 的上调，这被氯膦酸盐脂质体介导的巨噬细胞耗竭所消除。

研究意义

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总之，研究揭示了化疗诱导的巨噬细胞吞噬作用抑制的关键机制，该机制由 IL-18 诱导和 LAT2 依赖性 CD47 上调介导。该调节赋予癌细胞免疫逃避。抑制骨肉瘤细胞中 LAT2 介导的 CD47 上调可增强巨噬细胞吞噬作用并使肿瘤细胞对化疗敏感。因此，这些发现在概念上促进了我们对化疗耐药机制的理解，并提供了一种吸引癌细胞对化疗敏感的方法。

来源 | 健康界

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