近日，清华大学药学院唐叶峰课题组在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上发表题为“Dysiherbols A, C, D的对映选择性全合成”（Enantioselective Total Synthesis of Dysiherbols A, C, and D）的研究论文，报导了他们在活性天然产物全合成方面取得的最新研究成果。

醌/氢醌类倍半萜是一类重要的海洋天然产物。该类天然产物的基本骨架由一个萜类片段和一个对苯酚（或对苯醌）片段构成。由于上述片段的存在形式和连接方式变化多端，该类天然产物表现出极其丰富的结构多样性。同时，该类天然产物具有丰富的生物活性（如抗癌、消炎、抗菌、抗氧化和抗抑郁等），作为先导化合物或工具分子被广泛应用于药物研发和生物医学领域。

图1：代表性醌/氢醌倍半萜类天然产物

Dysiherbols是近年来发现的一系列新型醌/氢醌类倍半萜天然产物，其核心结构最初被鉴定为6/6/5/6四环体系，其中包含三个连续全碳季碳手性中心（图1），具有相当的合成挑战性。近期，化学家通过全合成对该家族中的部分成员的结构进行了修正，证明其具有更为复杂的6/6/5/6/6五环骨架。此外，Dysiherbols对多种肿瘤细胞以及核转录因子κB(NF-κB)表现出显著的抑制活性。因其具有的结构新颖性、合成挑战性以及生物功能多样性，Dysiherbols吸引了广泛的研究兴趣，成为近年来天然产物领域的研究热点之一。

唐叶峰课题组长期从事活性天然产物全合成研究，其研究理念是通过发展新颖独特的合成策略，实现目标分子的高效、多样性合成，为深入研究其生物功能和药用价值提供物质基础。在本项研究中，唐叶峰课题组在针对目标分子Dysiherbols的结构特点，提出了一种富有创造性的合成策略，从商业可得化合物出发，利用苯醌和烯烃的分子内[2+2]反应、[1,2]-负离子迁移反应以及环丙烷碎裂化反应为关键步骤,仅通过12-15步反应即得到了三个具有6/6/5/6/6五环骨架的天然产物Dysiherbols A, C和D，并对其分子结构进行了修正（图2）。

图2：Dysiherbols A, C, D的全合成

除完成上述目标分子全合成以外，该项研究的另一亮点在于发现了一种独特的以协同方式进行的[1,2]-负离子迁移反应。计算化学研究表明，该反应过渡态并不满足前线轨道对称性守恒原理（Woodward-Hoffmann规则），因而是一个轨道对称性禁阻的转化。然而，由于反应过程中存在释放环张力的有利因素，同时伴随着过渡态局部芳香性的产生，两者均可以显著降低反应能垒，使得该反应可在较为温和的条件下顺利进行。尽管“轨道对称性禁阻”的化学转化已有前人报道，但其在天然产物合成中的应用则尚属首次。从这个意义讲，本项研究不仅进一步丰富了“轨道对称性禁阻反应”的类型，同时也展示了此类反应潜在天然产物合成方面的应用价值。

图3：协同[1,2]-负离子重排反应机理推理

综上所述，唐叶峰教授课题组利用光促2+2环加成以及协同[1,2]负离子重排-环丙烷切断为关键步骤，成功完成了三种醌/氢醌类倍半萜类天然产物的全合成以及结构修正，为进一步深入研究其生物功能和药用价值奠定了物质基础。

该项研究由唐叶峰课题组独立完成，第一作者为清华大学化学系的大四本科生胡圣锟同学，通讯作者为唐叶峰教授。该研究工作得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金和清华学堂人才培养计划的资助。

来源 | 健康界

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