8月17日，四川大学华西医院林苹教授及李凯教授《Signal Transduction and Targeted Therapy》合作发表了一项研究“DDX39B drives colorectal cancer progression by promoting the stability and nuclear translocation of PKM2”，发现DDX39B 通过促进 PKM2 介导的代谢重编程驱动结直肠癌的进展。

Doi: 10.1038/s41392-022-01096-7.

研究背景

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结直肠癌 (CRC) 是发病率排名第三的恶性肿瘤，最近的研究表明，代谢重编程对于肿瘤发生和转移至关重要。PKM2作为糖酵解途径关键的限速酶，在多种肿瘤中显著上调。

最近发现PKM2 还可以转移到细胞核中，在细胞核中发挥蛋白激酶和共转录因子的作用，导致代谢和增殖基因的反式激活，然而，PKM2 在肿瘤发生过程中动态积累和核定位的分子机制仍不完全清楚。人类 DExD-box 解旋酶 39B (DDX39B) 是 DEAD-box 蛋白家族的成员，参与 RNA 代谢的许多步骤，在肿瘤中发生发展中起到至关重要的作用，然而，DDX39B在CRC中的具体作用和详细机制尚不清楚。

研究过程

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研究人员通过GEO数据库鉴定出与CRC发生和转移相关的靶基因DDX39B（图1），并通过TCGA数据库及大样本临床数据进行验证，发现DDX39B在CRC中显著高表达且与CRC患者预后负相关，且在体内及体外促进CRC的生长和转移。研究人员为进一步确定 DDX39B 在 CRC 中上调的机制，通过分析DDX39B 的启动子并进行验证，发现Sp1可激活 CRC 细胞中的 DDX39B 转录。

图1. 通过GEO数据库筛选与CRC发生和转移相关的靶基因

此外，研究人员为明确DDX39B发挥作用的机制，通过免疫沉淀联合质谱技术鉴定出DDX39B的相互作用蛋白PKM2，并发现DDX39B 与 PKM2 的相互作用可防止其降解，且DDX39B可促进不依赖 ERK 的 PKM2 核转位（图2），而DDX39B 可以通过增强 CRC 细胞的核 PKM2 功能促进有氧糖酵解进而促进肿瘤进展。

图2. DDX39B促进不依赖 ERK 的 PKM2 核转位

为进一步明确DDX39B与PKM2的互作机制，研究人员通过结构生物信息学分析了DDX39B与PKM2的空间结构并进行对接测试，发现DDX39B 上的 Arg319 是 PKM2 结合和 DDX39B 促进 CRC 发生和发展的能力所必需的（图3）。此外，研究人员亦发现核 PKM2 介导的 Warburg 效应对于 DDX39B 触发的 CRC 致瘤性和转移也是必不可少的。

图3. Arg319 对于DDX39B 促进 CRC发生和发展至关重要

研究意义

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这项研究将 DDX39B 确定为导致 CRC 恶性进展的 Warburg 效应的关键启动子，揭示了 DDX39B 的临床价值，并为 DDX39B介导的代谢可塑性提供了理论依据，通过筛选靶向 DDX39B 或阻断 DDX39B-PKM2 结合的抑制剂可能是 CRC治疗的新策略。

来源 | 健康界

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