近年来，随着核苷 (酸) 类似物 (NAs) 和干扰素等药物的广泛应用，国内外指南对于慢性乙型肝炎 (乙肝) 抗病毒治疗的适应证均已逐步放宽。2021年，中国慢性乙肝领域首个原研的口服抗病毒药物--艾米替诺福韦 (TMF) 上市，为广大慢性乙肝患者带来新选择。我们欣喜的发现，中国肝病/感染领域的研究进展、诊疗理念等正在发生日新月异的变化。

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“沐语新声”第七期，我们聚焦“不确定期”慢性HBV感染者，特邀复旦大学附属华山医院张继明教授分享“不确定期”慢性HBV感染的临床管理要点。

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“不确定期”慢性HBV感染者是近年热点话题，那么在您看来，对“不确定期”慢性HBV感染者进行干预的必要性有哪些？

张继明教授：对“不确定期”慢性HBV感染者进行干预非常有必要，也非常有意义。

首先，“不确定期”慢性HBV感染者的人群占比较大。中国工程院庄辉院士对2个队列的研究结果指出，不确定期的比例很高：在179例HBeAg阳性、HBV DNA高水平、ALT持续正常的所谓免疫耐受期患者中，行肝活检发现肝脏炎症和纤维化≥G2/F2的“不确定期”占57.5%～81.8%；在327例HBeAg阴性、HBV DNA较低水平、ALT持续正常的所谓非活动期患者中，行肝活检发现肝脏炎症和纤维化≥G2/F2的“不确定期”占51.6%～74.5%；791例HBV感染者随访6个月、检测2次或以上ALT，经肝活检明确为“不确定期”者占37.4%。

其次，“不确定期”慢性HBV感染者的疾病进展(肝纤维化进展，发展为肝硬化/肝癌)风险较高。在近期发表的一项3366例慢性乙型肝炎患者的研究中，38.7%为“不确定期”，随访10年发现，“不确定期”患者肝细胞癌(HCC)累积发生率为2.7%，是非活动期患者的4.5倍；10年随访中一直处于“不确定期”患者的HCC累积发生率为4.6%，是一直处于非活动期患者的9.6倍；这些结果提示，如果不给予抗病毒治疗，不确定期患者发生HCC风险显著增加。

所以，最新发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》指出：对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。

对于上述“不确定期”慢性HBV感染者进行识别及治疗，可以帮助患者最大限度抑制病毒复制，减轻肝细胞炎症、坏死、肝纤维化，延缓、减少肝功能衰竭，肝硬化失代偿，HCC等疾病的发生，改善患者生活质量，延长生命。

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“不确定期”慢性HBV感染的临床管理要点有哪些？

张继明教授：准确评估病情是临床管理的前提。在确定分期方面，肝脏病理学检查的价值不容忽略。近期我国一项回顾性研究显示，221例血液指标评估为“非活动期”HBV感染者(ALT＜40 U/L，HBV DNA＜2000 IU/mL，HBeAg阴性)中，114例(51.6%)肝组织病理显示≥G2和/或≥F2，并非处于真正的非活动期，而属于“不确定期”。此外，无创性肝纤维化评估(如肝瞬时弹性测定)在评估“不确定期”慢性HBV感染者病情进展方面的价值也有待商榷。因为患者本身就是“不确定期”慢性HBV感染，如不进行肝穿刺活检，很难评估其炎症/纤维化程度。当然，一些新的血液检测方法正在研究中，期待有好的结果用于指导临床。

如何从“不确定期”慢性HBV感染者中鉴别出疾病进展风险高、亟需抗病毒治疗的患者，是目前临床关注的焦点。其中，年龄、ALT水平、HBeAg、HBV DNA水平有一定鉴别价值，但并非绝对参考指标。

由于肝脏损伤是一个长期积累的过程，通常年龄较大的“不确定期”慢性HBV感染者病情进展风险较高。美国研究发现，对随访10年期间维持“不确定期”慢性HBV感染者HCC发生的危险因素进行单/多因素分析，均提示年龄≥40岁者进展风险显著升高；年龄≥45岁者进展风险进一步升高。我国研究同样发现年龄较大的“不确定期”慢性HBV感染者肝脏病理学病变更严重。当然，临床也可见到年龄较轻，但肝损伤程度相对较严重的“不确定期”慢性HBV感染病例，需要格外关注。

ALT高正常值水平(20~40 U/L) 的“不确定期”慢性HBV感染者肝脏病变更重。我国研究发现，ALT水平是“不确定期”慢性HBV感染者出现进展期肝病的独立影响因素。另一项研究发现，对于HBeAg阴性HBV感染者而言，ALT高正常取值(20~40 U/L vs＜20 U/L)是肝脏病理病变较重的独立影响因素。

此外，HBeAg阳性也是“不确定期”慢性HBV感染者出现进展期肝病的独立影响因素。对非活动期患者(HBeAg阴性、ALT＜ULN)，HBV DNA较高(≥2000 IU/mL vs＜2000 IU/mL)是肝脏病变较重的独立影响因素，即HBeAg阴性、ALT正常，HBV DNA水平较高，其肝脏损伤程度、疾病进展风险也相对较高。

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“不确定期”慢性乙型肝炎患者在治疗时，应遵循怎样的原则？

张继明教授：“不确定期”慢性HBV患者应遵循个体化的用药原则：应结合患者所处的“不确定期”的类型、年龄、HBeAg状态、家族史、依从性、经济能力等因素，分析治疗的利弊，在征求患者充分知情同意后开始进行抗病毒治疗。

大量临床研究和临床实践证明，通过长期抗病毒治疗，清除或抑制乙型肝炎病毒(HBV)，可以明显改善患者的肝脏生物化学指标，并使肝组织炎症和纤维化得到缓解或逆转，同时还可以阻止和延缓疾病进展为肝硬化或HCC，从而改善患者的长期预后。

在药物选择方面，从抗病毒作用强弱及耐药方面考虑，国内外指南将口服核苷(酸)类似物(NAs)分为一线和非一线用药。非一线NAs药物由于耐药比例较高，不良反应较大，需严密观察，要求患者随访复查的时间间隔较短，检查频次较高，必然增加患者的治疗成本，增加经济负担，也会大大降低患者的依从性。而一线NAs抗病毒作用强，耐药率极低，不良反应相对较少。因此，建议临床上除了初始治疗患者首选一线NAs外，对于正在使用非一线NAs类药物且有效的患者，根据患者的具体情况，尽早换用一线NAs类药物。

近期有一例患者，口服拉米夫定7年，来院诊治时已发展为肝癌，询问患者才发现其HBV DNA水平在几年前就已经出现反跳，但患者并未加以重视，平时也很少体检，自认为慢性乙肝抗病毒药物只要坚持服用就可万事大吉，这是非常错误的观点，慢乙肝患者，一定要重视定期监测。

在药物选择方面，干扰素虽属于一线药物，但不属于口服药。恩替卡韦(ETV)和替诺福韦酯(TDF)都是慢乙肝口服抗病毒药物领域的一线用药。目前我国也有了第二代替诺福韦药物[艾米替诺福韦(TMF)、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)]，可做到强效抗病毒，为慢乙肝患者带来了更多选择。

来源 | 健康界

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