肝癌是全球第六大最常见的癌症，每年大约有90.5万例新发病例，其中85%~90%为肝细胞癌。尤其以中国肝癌发病率高，据统计，我国原发性肝癌的发病和死亡例数占比分别占全球的54.6%和53.9%，毫不夸张地说，我国基本上以全球20%的人口认领了超过50%的肝癌患者。不仅肝癌具有高死亡率，而且早期肝癌极难发现。9成以上一经发现就已是晚期，此时已失去了手术治疗的机会，致使5年生存率仅为12%，中晚期肝癌患者的5年生存率更是低至3%。需要强调的是，中国和欧美国家的肝癌是不同的！首先，中国肝癌的发病原因和分子生物学特性与欧美国家有很大的不同，学术上叫做“高度异质性”。比如，中国肝癌主要和乙肝病毒有关，而国外主要是丙肝和其它非肝炎病毒因素（喝酒，肥胖等）引起的。

那么中国肝癌为啥如此难治？整体存活率一直不高？

肝癌患者比较特殊，不仅患有肝癌，还有基础性肝病（比如病毒性肝炎、肝硬化、肝功能异常等），因此要控制肿瘤的同时控制基础肝病。

高危人群没有定期进行体检的习惯，没有早期发现。

新药及新技术的研究比较匮乏。

据估算我国现有乙肝病毒携带者约8600万，其中，约2800万为需要治疗的乙肝患者。2020年全球有83万人死于肝癌，其中，我国有39.1万，占比47%；科学研究证明，我国80%的肝癌和乙肝相关，如果不采取有力的干预措施，这种状况将持续数十年，大量的肝硬化、肝癌病例，将给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。

目前肝细胞癌的临床治疗方法主要有手术切除、肝移植、栓塞化疗、射频消融等，但存在易复发转移等局限，尤其是肝移植后发生HCC复发的患者，治疗选择会更加有限。 作为继手术、放疗和化疗之后的“第四种疗法”，近年来细胞免疫疗法在肝癌方面的临床研究一直都从未停歇，有望打破中国肝癌患者多年来的“枷锁”！ 尤其是国内外有多款TCR-T细胞疗法获批临床，主攻中晚期肝癌领域！

疾病控制率达60%，FDA 授予LioCyx-M004快速通道指定！

CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。 目前，全球TCR-T开发处于临床验证阶段，国内外也在不断突破创新。

2021年12月24日，FDA授予来恩生物医药有限公司（Lion TCR）研发的LioCyx-M004快速通道指定，这是一种T细胞受体T细胞疗法，用于治疗乙肝病毒相关的成人肝细胞癌(HCC)。

FDA此前已授予LioCyx-M004孤儿药资格，用于治疗成人乙肝相关肝癌。 LioCyx-M004是一种从T细胞中提取的转基因自体细胞疗法，该T细胞经mRNA编码后表达T细胞受体(TCR)，该受体能够识别肝癌细胞表面的乙肝表面抗原。 该快速通道指定是基于一项1期单中心研究的结果，该研究对接受肝切除术或射频消融的复发或难治性乙肝相关肝癌患者进行了治疗。 在接受治疗的患者中没有出现细胞因子释放综合征（CRS），也没有神经毒性的迹象。疾病控制率为60%，缓解持续时间为27.7个月。患者的中位OS为33.1个月（典型案例如图所示）。 

该患者中观察到肝脏肿瘤的大小显著减少>30％并维持了30个月

图源来恩生物

和索拉非尼的历史数据比较，来恩的LioCyx-M产品的中位生存期的临床数据获得显著提升，翻了3倍！ 该研究将是首个使用HBV特异性TCR-T细胞疗法治疗乙肝相关肝癌的研究。 研究人员表示，T细胞治疗领域充满希望，通过快速通道、孤儿药等加速程序，将大大加快创新疗法的研发速度，有望推动这一创新TCR-T细胞疗法早日获批。

细胞疗法新势力崛起，带你了解实体瘤的克星——TCR-T疗法

近些年来，以基因修饰T细胞为中心的过继细胞疗法（ACT）引起全世界广泛的关注，其中包括大众熟知的CAR-T疗法和TCR-T疗法。CAR-T疗法在血液肿瘤中取得了卓越的疗效，但在实体瘤中的治疗效果却差强人意。在这方面， TCR-T治疗在实体肿瘤中具有非常大的发展潜力。 TCR-T细胞免疫疗法是继淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）免疫疗法之后，针对性更强的一种细胞免疫治疗方法。 TCR-T技术主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的 TCR（T cell receptor，T细胞抗原受体） ，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。 

与CAR-T相比，TCR-T具有多个优势 CAR-T治疗中由于膜蛋白数量有限，致使能够应用于实体瘤的靶点非常有限；而TCR-T治疗具有更广的靶标范围。

部分肿瘤时由致癌病毒引起的，靶向癌病毒抗原同样可获得相应治疗效果，而大部分病毒抗原属于胞内蛋白，因此TCR-T治疗也是病毒性肿瘤细胞治疗中的优选方案。

此外，每个CAR需要1000余个抗原来激活，而每个TCR-T仅需1~50个抗原激活，因此TCR-T可识别低丰度的肿瘤抗原。

CAR-T主要分布在肿瘤周围以获取表面抗原，而TCR-T可以穿透肿瘤，这使得其在癌症治疗中更有效率。

与CAR-T治疗相比，TCR-T治疗发生细胞因子释放综合征（CRS）的风险可能更低。

国内肝癌TCR-T产品获批临床情况    

2022年5月9日，星汉德生物的SCG101自体T细胞注射液获得新加坡药监局（HSA）的临床试验批准。而在3月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，SCG101自体T细胞注射液成功获得临床试验默示许可，用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌（HCC）。

图片来源：CDE官网 

2022年4月20日，香雪生命科学的创新产品TAEST1901注射液，已获得中国国家药监局（NMPA）临床试验许可，拟用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01、肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。

图片来源：CDE官网

小编有话说

TCＲ-T疗法治疗肿瘤是一个令人兴奋且发展迅速的新兴领域。它的使用开创了一种治疗癌症、病毒感染和其他免疫调节疾病的新方法。临床研究已经证明了使用TCR-T治疗癌症和病毒感染的不同程度的可行性、安全性和有效性。尽管有证据表明TCR-T可以是安全有效的，但如何最大限度地发挥其治疗潜力并将不良事件降至最低仍有待研究。

到目前为止，TCR-T 细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤的治疗效果很明显 ，但是对食管癌和多发性骨髓瘤等其他实体瘤的疗效尚有待进一步临床验证。希望在不久的将来，经过科研人员的不懈努力，选择到更合适的免疫靶标，并且优化TCＲ-T 的转染等方式。TCR-T疗法必将在癌症、传染病或自身免疫病等领域发挥重要作用。 

来源 | 健康界

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